   精选签名 “对一个人的不公，就是对所有人的威胁。因为对一个人的不公，所显示出来的是制度的逻辑。这种逻辑，可以用来对待所有人，无人能保证自己幸免。” 一一一孟德斯鸠 50-SMARCB1缺陷型鼻腔鼻窦腺癌:一种罕见的SWI/SNF缺陷型恶性肿瘤，常被误分类为高级别非肠型鼻腔鼻窦腺癌或肌上皮癌 摘要 SMARCB1缺陷型鼻腔鼻窦腺癌是一种罕见的SWI/SNF缺陷型恶性肿瘤，具有SMARCB1缺失和腺癌特征。检索到200多例高级别上皮性鼻腔鼻窦恶性肿瘤。共有14例显示SMARCB1 (INI1)完全缺失和腺体分化。除1例SMARCA2缺失外，SMARCA2和SMARCA4均正常。 下一代测序(NGS)和/或荧光原位杂交(FISH)显示9/13的病例中有SMARCB1基因改变，而2/13为阴性。两个肿瘤包含c.157C > T p.(Arg53Ter)和c.842G > A p.(Trp281Ter)的SMARCB1突变。其中一个在c.1469G > A p.(Trp490Ter)和MGA c.3724C > T p.(Arg1242Ter)携带ARID1B突变。7个肿瘤有SMARCB1缺失。一个携带c.644-2A > T的ESR1突变，另一个携带c . 352 _ 374 del p .(ser 118 Gly fster 78)的极点突变。一个病例在c.44del p.(Gly15AlafsTer95)有PAX3突变。 SMARCB1缺陷型腺癌的组织形态为嗜酸细胞样/横纹肌样，9/14例为腺性、实性或小梁状。两个有碱性/蓝色细胞质，一个显示局灶性印戒细胞。6/14例卵黄囊瘤样分化伴有Schiller-Duval样小体，2例呈网状-微囊样卵黄囊样。 14名患者中有8名获得了最长26个月(中位10个月)的随访。4/8病例可见远处转移至肺、肝、纵隔、骨和/或腹膜后。75%的患者局部失败，6/8局部复发，3例颈部淋巴结转移。在最后一次随访时，8名患者中有5名(62%)在诊断后2至20个月(平均8.2个月)死亡，3名患者存活。最初的诊断通常是高级别非肠型腺癌或高级别肌上皮癌对这些侵袭性肿瘤的正确诊断可能会导致靶向治疗的改进，从而可能获得更好的总体疾病特异性生存率。 简介： 低分化的或未分化的鼻窦癌是头颈部病理学的一个具有挑战性的区域。近年来，分子技术的进步在理解鼻窦恶性肿瘤的分子基础方面取得了重大进展，在“鼻窦未分化癌（sinonasal undiferentiated carcinoma，SNUC）”和低分化癌的组织学和病理分类方面取得了重大进展。SNUC是一种排除性诊断，仅在相对单形、有时基底样、高级别/分化不良的肿瘤细胞有上皮来源和缺失的病例中作出指向其他实体的特征。最近，多达80%的SNUC病例报道IDH2基因热点突变，而IDH1基因突变报道很少。另一种预后非常差的新实体是NUT癌，由未分化的原始细胞组成，细胞核不规则重叠，核仁突出，并通过NUTM1基因的致病性融合而减弱，最常见的是NUTM1：：BRD4。最近的分子遗传学研究有助于对原发性鼻窦癌进行亚分类，促使在世卫组织头颈部肿瘤分类第5版中纳入了几个新的实体。一个主要的变化是对遗传缺陷导致的癌症亚型的识别，导致开关/蔗糖不可发酵（SWI/SNF）染色质重构复合物中不同的蛋白质蛋白亚基失活。这导致了4个由SWI/SNF防御复合物驱动的4个鼻窦实体的识别：SMARCB1（INI1）缺陷性鼻腺癌（缺乏腺体形成，经常显示非典型基底样和嗜酸性/嗜细胞形态），SSMARCB1缺陷的鼻窦腺癌具有明确的腺体或卵黄囊样模式，SMARCA4缺陷的癌缺乏腺或鳞状或鳞状免疫表型，和鼻窦畸胎样癌肉瘤的SMARCA4-缺陷亚群（~ 80%）。这四种癌中最常见的是SMARCB1（INI-1）缺陷性鼻窦癌，是一种侵袭性肿瘤，于2014年由两个研究小组独立报道。它是一种罕见的癌症，发生于鼻腔和副鼻窦，其特征是SWI/SNF复合体基因的丢失或失活，这些基因在调节细胞生长和分裂中发挥着关键作用。 原发性鼻窦腺癌（SNAC）是一种罕见的肿瘤，包括广泛的形态学谱。它们被分为三组：肠型鼻窦腺癌（ITAC）、非肠型鼻窦腺癌（非ITAC）和唾液腺亚型腺癌。SNAC的分类已经在过去的二十年里发展起来了。高级别非肠道SNAC特别异质性，具有高度可变的形态，包括几个分子缺陷的新实体。 SMARCB1缺陷鼻腺癌是一种罕见的SWI/SNF缺陷恶性肿瘤，存在明确的腺分化和/或腺癌的其他特征。在SMARCB1（INI-1）缺陷性鼻窦癌中，腺体分化很少被报道，尽管这一特征可能尚未得到充分认识。肿瘤通常由圆形巢状、小梁、网状、微囊状和腺状的癌细胞样/浆细胞样肿瘤细胞组成，可误诊为高级别非肠腺癌、肌上皮癌，甚至转移性卵黄囊瘤。 在临床实践中使用下一代测序平台已经允许对以前分组在一起的肿瘤进行进一步的亚分类。一个具有几种独特分子特征的肿瘤子集的发现为潜在的治疗靶点打开了大门。这些可靶向亚群不仅包括具有新的异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变的NUT癌和SNUC，还包括SWI/SNF的鼻窦恶性肿瘤。我们的目的是总结我们在三个主要的头颈部病理会诊中心（AS、AA和AF）诊断的SWI/SNF型鼻窦腺癌的经验。
图1SMARCB1-有效的鼻窦腺癌T3N0M0：冠状面非对比CT扫描(A)和轴向非对比CT扫描(B)
图2.SMARCB1-缺陷鼻窦腺癌的特征是存在癌细胞样/浆细胞样细胞形态，可变但明确的腺形成（A-C）被开放的腺结构(A)，流产的小腺分化(B)和小巢(C)。较少见的模式是基底样/蓝色表型，具有均匀的高级别细胞形态学(D)。
图3(A)实心区可能存在筛状结构，1例(B).可见局灶印戒细胞模式2例(C)中存在伴有筛状形态的纤维间质，其结构类似于Schiller-Duval小体。(D)2例显示网状微囊性卵黄囊型(E)SALL4阳性（插图）
图4.(A)淋巴细胞和纤维细胞阳性的肿瘤细胞中完全缺失的SMARCB1免疫组化的典型例子和Ki-67>40%(B).的增殖活性较高卵黄囊样分化的生殖细胞标记物，SALL4 (C)和glypican-3(D)突出显示6例。 讨论 SWI/SNF（开关/蔗糖不可发酵）基因在1984年在酵母菌中被描述为实现交配型转换和蔗糖代谢所需的基因。在从酵母到哺乳动物的进化过程中，SWI/SNF复合物（又名BAF复合物）已经进化成一个大的atp依赖的染色质重塑复合物，许多亚基由多种具有明显异质结构和功能的基因编码。由于这一复合物的抑瘤作用，SWI/SNF基因的体细胞突变参与了多种人类肿瘤的发生。其他肿瘤抑制基因，如RB1、TP53、MYC和BRCA1，已知与SWI/SNF复合物相互作用，因此这些伴侣基因的突变可以影响其功能，增加细胞增殖。多达25%的人类癌症携带至少9个SWI/SNF亚基基因中的一个的突变，这些基因包括SMARCA1和2、SMARCB1、ARID1A/B、PBRM1和ARID2。 SMARCB1（SWI/SNF相关、基质相关、染色质独立调控因子，b亚家族，成员1）也被称为INI1（整合酶相互作用子1）和SNF5，后者最初是基于酵母SWI/SNF复合物中的保守区域。SMARCB1位于染色体22q11.2上，作为一种抑癌基因。SMARCB1基因的突变于1998年在横纹肌样肿瘤中被描述，并首次证明了SWI/SNF复合物与人类癌症之间的联系。SMARCB1突变与多种恶性肿瘤的发病机制有关，包括非典型畸胎样横纹肌样肿瘤、恶性横纹肌样肿瘤、上皮样肉瘤、肾髓质癌、肌上皮癌、上皮样恶性周围神经鞘肿瘤和骨外黏液样软骨肉瘤。虽然这些不同的肿瘤表现出许多不同的临床病理特征，但它们都倾向于共享“横纹肌样”细胞的存在，转变为大的细胞，具有丰富的嗜酸性细胞质，细胞核偏位，染色质开放和突出的核仁。一项对15项研究的10849名患者的荟萃分析发现，5%的人类癌症有SMARCB1的改变。这类肿瘤主要但不完全包括罕见的、高度致命的癌症。 自从首次描述儿童患者的恶性横纹肌样肿瘤以来，SWI/SNF突变肿瘤的各种组织学模式已被报道。这类肿瘤包括但不限于横纹肌样嗜酸性细胞、蓝色基底样细胞、小细胞和透明细胞，以及腺状、肉瘤样、卵黄囊样和混合组织学模式。一个罕见的SWI/SNF缺陷肿瘤组织学亚组，我们研究的主题是SMARCB1缺陷腺特征的鼻窦腺癌。在我们有限的系列研究中，我们发现大多数抗SMARCB1的鼻窦腺癌表现为显性嗜酸性细胞模式，具有嗜细胞样/横纹肌样外观，其次是实性蓝色嗜碱性细胞模式。在我们所有的病例中，都发现了管状、微腺状、筛状、实状和印戒结构，与其他发表的系列也显示粘蛋白染色的胞浆内和腔内粘蛋白相比较。有趣的是，在34%的病例中，卵黄囊肿瘤样分化具有Schiller-Duval小体样结构，具有嗜碱性和非粉红色的细胞外观。 在SMARCB1缺陷性鼻窦腺癌的诊断中可能有三个潜在的陷阱。 首先，该肿瘤常见的嗜酸性腺体模式可能被误归类为高级别非ITAC。免疫组化SMARCB1染色缺失，在我们所有的病例中均可观察到，是避免这种诊断错误的必要标准。 第二个双重诊断错误可能是由于嗜碱性/蓝色腺体具有子宫内膜样/卵黄囊样结构，这可能被解释为ITAC的特征。虽然这种误解更有可能是由于这些病例中出现的局部CK20和CDX2阳性，但缺乏CK20/CDX2染色的分裂，以及SMARCB1染色的丢失和glypican-3和/或SALL4的病灶阳性，有助于这些实体的分化。Shah等人也强调了在这种情况下的其他不同的诊断，如腺外或转移性卵黄囊瘤和转移性肝细胞癌。这些诊断可以从glypican-3和SALL4阳性染色推断；然而，这些实体在鼻窦中极为罕见。此外，阴性的SMARCB1和其他生殖细胞标记物将排除这些诊断。 第三，局灶性p63染色的细胞的微腺/筛状和嗜酸性外观可以解释为肌上皮细胞的分化。我们的病例中S100和SOX10完全为阴性，与SMARCB1联合使用，阴性排除了肌上皮癌。 SWI/SNF-有缺陷性恶性肿瘤追求高度侵袭性的临床病程，在诊断时或诊断后不久导致广泛的疾病传播，并在诊断后不久导致患者死亡，尽管有明显的治疗意图。到目前为止，这些患者尚未没有令人满意的全身化疗。这一令人失望的结果强调了迫切需要有效的系统治疗，以允许适当的中期到长期的疾病控制。然而，目前仍有一些科学研究旨在破译这些肿瘤中由SWI/SNF突变引起的脆弱分子位点。每个SWI/SNF突变肿瘤的基因测序和分子亚分组将有助于确定适合量身定制治疗的靶点。最近，SWI/SNF-缺陷在癌症免疫原性中越来越成为关键，因此在利用几种最近建立的药物预测免疫检查点抑制治疗的反应时，它成为一种很有前途的生物标志物。针对PDL1的免疫治疗，使用PRC2（EZH2亚基）抑制剂，以及针对蛋白激酶MYC、MDM2/4和蛋白酶体的抑制剂是这些方法的主要例子。 Skálová A, Taheri T, Bradová M, Vaněček T, Franchi A, Slouka D, Kostlivý T, de Rezende G, Michálek J, Klubíčková N, Ptáková N, Nemcová A, Michal M, Agaimy A, Leivo I. SMARCB1-deficient sinonasal adenocarcinoma: a rare variant of SWI/SNF-deficient malignancy often misclassified as high-grade non-intestinal-type sinonasal adenocarcinoma or myoepithelial carcinoma. Virchows Arch. 2023 Dec 12. doi: 10.1007/s00428-023-03650-2. Epub ahead of print. PMID: 38085333. 51-呸。黑色素瘤愚弄了我。两种初始免疫标记（Desmin和SMA）呈阴性 - 我重新组合并整理了它。不是第一次 - 不会是最后一次。黑色素瘤总是让我们谦卑。  52- |
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