专题笔谈｜乳腺癌新辅助治疗策略与手术时机

通信作者：王永胜

毕钊医生

【引用本文】毕    钊，王永胜. 乳腺癌新辅助治疗策略与手术时机[J]. 中国实用外科杂志,2021,41(11):1220-1225.

乳腺癌新辅助治疗策略与

手术时机

毕    钊，王永胜

中国实用外科杂志,2021,41(11):1220-1225

 摘要 

新辅助治疗（NAT）已成为乳腺癌治疗的重要组成部分，目前仍处于不断发展的阶段，应用日益广泛。在临床实践中应依据肿瘤生物学、疗效与肿瘤负荷，采用适应性研究设计，优化病人NAT策略，进行个体化、精准化治疗。NAT期间动态监测疗效，重视早期疗效评估和预测，推荐以疗效为导向制定后续治疗的决策。新辅助内分泌治疗逐渐受到关注。NAT有效的病人手术应于NAT结束后的21 d内完成，对于NAT无效病人鼓励其在NAT平台上积极寻找有效的无交叉耐药方案。临床淋巴结阴性病人推荐NAT后行前哨淋巴结活检（SLNB），临床淋巴结分期cN1病人可通过NAT后SLNB降期避免腋窝淋巴结清扫。

基金项目：国家自然科学基金（No.81672638）

作者单位：山东省肿瘤防治研究院（山东省肿瘤医院）  山东第一医科大学（山东省医学科学院），山东 济南 250000

通信作者：王永胜，E-mail：[e-mail]

目前，新辅助治疗（neoadjuvant therapy，NAT）已成为局部晚期乳腺癌及炎性乳腺癌最佳治疗模式，以及大多数Ⅱ、Ⅲ期三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）与人类表皮生长因子受体-2（HER-2）阳性乳腺癌优选治疗模式［1］。NAT可以降低乳房原发肿瘤分期，使不可手术的局部晚期病人可以实现手术切除，需要接受乳房切除者获得保乳手术机会、适合保乳手术者获得更好的美容效果，甚至将来还有可能免除乳房手术。NAT还可以使腋窝淋巴结（axillary lymph node，ALN）降期，使需要接受腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）病人可能避免ALND及其并发症。同时，NAT也能帮助指导个体化辅助放疗，联合分子分型、肿瘤负荷及NAT疗效个体化确定辅助放疗人群及靶区；NAT还可以评估和改善预后，通过病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）、残余肿瘤负荷（residual cancer burden，RCB）、Neo-Bioscore、Ki-67等指标评估预后并指导后续全身治疗；同时也能起到体内药敏试验的作用，通过疗效评估，加快新药或新治疗方案的研发、生物学标记物预测疗效的转化研究，对于NAT无效病人可以及时更换无交叉耐药方案，有可能提高pCR率，改善预后［2-4］。

        NAT作为乳腺癌治疗的重要组成部分，目前仍处于不断发展的阶段，随着各类临床试验和新的治疗理念不断涌现，循证医学数据不断充实，各种治疗理念和临床实践的差异也越发明显，如何在临床实践中优化病人的NAT策略并改善治疗结局、优选合适的手术时机仍存在争议［5］。本文就NAT策略和手术时机进行阐述。

1    乳腺癌NAT策略

1.1    乳腺癌NAT研究设计的策略    过去40年间，乳腺癌NAT研究设计经历了四个阶段，包括局部晚期乳腺癌术前化疗联合放疗、比较术前治疗与辅助治疗、改进治疗方案及联合靶向治疗的研究、评估新型药物。精准医学时代，乳腺癌NAT研究设计已进入依据疗效和肿瘤生物学行为指导的NAT阶段，这种适应性试验设计，更快更灵活，能够通过NAT数据在相对短时间内评估新药物组合对不同亚型肿瘤疗效，加速并改变肿瘤药物的测试与批准流程［2］。精准医学时代，因新辅助试验小（样本量少）、快（终点替代指标）、准（针对具体亚型）、灵（转化研究）等特点，使其逐渐替代传统辅助治疗临床试验。新辅助试验及其设计前景广阔，NAT转化研究逐渐受到重视，新辅助靶向治疗有助于确立靶向治疗联合降阶梯化疗、内分泌治疗或单纯靶向治疗地位，改变乳腺癌治疗策略。基于NAT疗效指导的辅助全身、局部区域治疗策略也日益受到关注。在临床实践中，应以NAT为平台，采用适应性研究设计，以疗效为导向，对于个体化的病人采用个体化的治疗方案，采用升阶梯或降阶梯的策略，以期达到最大的治疗获益。

1.2    乳腺癌NAT适应证选择策略    早期研究中，NAT的适宜人群一般选择临床Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌病人。随着对乳腺癌研究和认识的不断深入，分子分型时代肿瘤负荷（包括乳腺原发肿瘤大小和腋窝分期）对全身辅助治疗及其方案的重要性不断降低，乳腺癌NAT适应证不再仅仅依据临床分期，而应结合肿瘤分子分型、临床分期及病人医院个体化确定［2］。2015年St. Gallen专家共识不赞同对Luminal A型及Luminal B型HER-2阴性病人常规进行NAT，仅在乳腺原发肿瘤较大、需要降期保乳的情况下同意进行NAT；2017年St. Gallen专家共识开始推荐适合保乳手术的TNBC或HER-2阳性Ⅱ、Ⅲ期早期乳腺癌应优选NAT；而2019年和2021年St. Gallen专家共识则进一步优化了适应证选择，推荐大多数Ⅱ、Ⅲ期TNBC或HER-2阳性病人及分期较高的激素受体（hormone receptor，HR）阳性病人应优选NAT［6］。

        对于HER-2阳性病人，2021年St. Gallen专家共识推荐NAT阶段优选TCb（紫杉联合铂类） HP（曲妥珠单克隆抗体联合帕妥珠单克隆抗体）双靶治疗方案，但是cT1cN0和部分cT2N0的HER-2阳性病人，双靶治疗达到pCR后可换用单靶治疗［6］。对于这部分病人，NAT后达到pCR，不仅可以使局部区域处理降阶梯（腋窝处理与区域淋巴结放疗双降阶梯），也可以避免辅助治疗阶段的过度治疗。

1.3    不同分子分型乳腺癌NAT策略

1.3.1    HER-2阳性乳腺癌NAT策略    HER-2阳性乳腺癌靶向治疗升阶梯和化疗免蒽环策略受到越来越多的关注。NOAH临床试验提示相比于单纯化疗，联合曲妥珠单克隆抗体靶向治疗能够使pCR率提高19.0%，且3年无事件生存率提高15.0%；而在曲妥珠单克隆抗体联合化疗的基础上加用帕妥珠单克隆抗体，能够进一步改善pCR率［7］。APHINTY试验表明，双靶联合化疗能够显著改善淋巴结阳性的高风险病人的3年无病生存率（disease free survival，DFS）［8］。各项指南已将双靶联合化疗纳入HER-2阳性乳腺癌的NAT方案，奠定了双靶治疗在乳腺癌NAT中的地位。以蒽环类药物为基础的化疗方案是乳腺癌最常用的方案，但蒽环类药物所产生的氧自由基可导致严重心脏副反应。BCIRG006和TRAIN2试验结果显示，HER-2阳性乳腺癌病人在接受靶向治疗方案时，铂类方案与蒽环方案长期生存的预后相近，但铂类方案的心脏毒性更低［9-10］。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南和St. Gallen专家共识也推荐HER-2阳性病人NAT优选TCb HP治疗方案。HER-2阳性乳腺癌靶向治疗时代，免蒽环已经成为标准处理，蒽环类药物应该用于疗效较差或耐药病人。

1.3.2    HER-2阴性乳腺癌NAT策略    针对HER-2阴性乳腺癌，INTENS临床试验结果显示，AC序贯T方案相比于TAC方案提高9%的pCR率，可显著提高5年DFS，且序贯方案血液系统3/4级不良事件发生率更低［11］。中国乳腺癌NAT专家共识也建议TNBC和Luminal型HER-2阴性乳腺癌NAT方案可优选AC序贯T方案。而对于BRCA基因突变的TNBC病人，纳入GeparSixto和BrighTNess临床试验的Meta分析提示铂类药物的NAT方案可能提高BRCA基因突变病人的pCR率［12］。因此，对已知携带BRCA基因突变TNBC病人如行NAT时，NAT阶段可优选紫杉类药物联合铂类药物方案。

        TNBC有更高的免疫原性，这给TNBC提供免疫治疗的契机。KEYNOTE-522试验结果显示，NAT方案中联合使用帕博利珠单克隆抗体，可将Ⅱ、Ⅲ期TNBC的pCR率提高13.6%［13］。NeoTRIP试验结果显示，在TCb方案中加入Atezolizumab，整体人群pCR率提高了2.7%［14］。上述研究结果均揭示了TNBC免疫治疗用于NAT的可行性。但2021年St. Gallen专家共识并不推荐在NAT阶段应用免疫检查点抑制剂。因此，未来仍需更多的研究来评估免疫治疗在新辅助阶段的应用。

1.4    乳腺癌NAT动态监测疗效指导方案选择    在NAT进行期间应重视早期疗效判断和预测，进行动态监测，推荐以疗效为导向制定后续治疗决策［5］。既往有研究使用肿瘤基因、免疫组化等方法来协助判断NAT疗效，但其较影像学评估仍不够完善且并未常规使用。NAT期间可以使用乳房X线摄影、超声或MRI来评估疗效。因MRI对肿瘤疗效评估具有良好的准确率，NCCN指南、美国临床肿瘤学会（ASCO）指南以及中国乳腺癌NAT专家共识均推荐NAT阶段优选MRI作为疗效评估方式［5,15-16］。2021年St. Gallen共识也推荐，当病人计划接受NAT时应将MRI作为标准的疗效评估方式。同时研究也表明，新辅助内分泌治疗期间Ki-67指标的变化也是重要的疗效预测标记物，能够帮助确定内分泌治疗敏感的病人，这部分病人可能不会从新辅助内分泌治疗后的辅助化疗中受益［17-18］。18F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）正电子发射断层成像 （PET）或正电子发射型计算机断层显像（PET-CT）对NAT的代谢反应是重要预后预测指标，Meta分析结果显示18F-FDG PET或PET-CT不仅可以评估TNBC和HER-2阳性乳腺癌疗效，而且对HR阳性乳腺癌也有较好的疗效评估价值［19］。在临床实践中应进行动态疗效评估，及时调整治疗方案。

1.5    乳腺癌NAT后辅助强化治疗策略    长期随访结果显示，TNBC和HER-2阳性乳腺癌pCR与病人生存获益显著相关［20］。因此，NAT后未达pCR的病人应及时给予强化治疗来改善预后。不同分子分型的病人由于对化疗和靶向治疗的敏感度不同，在NAT后的辅助阶段，强化治疗的策略也有所不同［5,21］。

        KATHERINE临床试验结果提示，对于HER-2阳性病人在采用了标准NAT方案后未达到pCR的病人，在辅助阶段使用T-DM1能够使3年无浸润疾病生存率（invasive disease free survival，iDFS）和无远处复发生存率分别提高11.3%和6.7%［22］。对于未达pCR的HER-2阳性病人，术后辅助治疗阶段推荐T-DM1强化治疗。

        EXTENET研究结果显示，对于HR阳性或HER-2阳性病人，NAT后未达pCR，曲妥珠单克隆抗体治疗后2年内使用1年来那替尼，5年iDFS提高了7.4%，提示来那替尼对于HR阳性或HER-2阳性病人NAT后辅助强化治疗策略的潜在优势［23］。

        对于NAT后未达到pCR的HER-2阴性病人，CREATE-X研究结果提示加用卡培他滨可改善病人的预后，尤其对于TNBC病人，可使5年DFS提高13.7%，但对于Luminal型HER-2阴性病人预后改善不明显［24］。因此，对于TNBC病人在采用了标准NAT方案后未达pCR者，中国乳腺癌NAT专家共识推荐辅助阶段应加用卡培他滨6~8个周期［5］。对于Luminal型HER-2阴性乳腺癌病人，卡培他滨对NAT后辅助强化治疗绝对获益较低，但并不排除对高危Luminal型HER-2阴性病人行辅助卡培他滨治疗，卡培他滨在Luminal型乳腺癌中的应用价值有待进一步的研究验证。

1.6    乳腺癌新辅助内分泌治疗策略    新辅助内分泌治疗的地位受到越来越多的关注。Semiglazov等［25］的研究结果显示，新辅助内分泌治疗与新辅助化疗的客观反应率类似，而且两组的保乳率差异无统计学意义。2021年St. Gallen专家共识支持对低级别和（或）低基因风险组HR阳性病人行新辅助内分泌治疗，并支持根据活检组织基因组分析，选择NAT（化疗或内分泌治疗）策略。同时，无论新辅助内分泌治疗反应如何，新辅助内分泌治疗后病人均应接受辅助内分泌治疗；新辅助内分泌治疗后残余肿瘤负荷较高（T>5 cm、残余淋巴结阳性）、生物学特征较差（分级较高、基因风险较高）或新辅助内分泌治疗期间肿瘤进展的病人建议接受辅助化疗［6］。新辅助内分泌治疗曾经遇到瓶颈，即对于通过Ki-67等指标预测疗效较好的病人是否可以免除化疗，POETIC研究结果显示，较低的初始Ki-67和内分泌治疗引起的Ki-67指标下降都预示较好的临床反应［17］，预示这部分病人对内分泌治疗敏感，而不太可能从辅助化疗中获益。因此，对于临床反应较好、淋巴结阴性且根据PEPI评分标准预后良好的的病人，2021年St. Gallen专家共识推荐新辅助内分泌治疗后可不再接受辅助化疗［6］。WSG ADAPT试验结果也证实了使用个体化治疗来避免过度治疗的可行性。为更加有效地将病人分层并给予个体化治疗，该试验将Ki-67作为病人分层的标记物。当Ki-67较基线值降低30%以上时则被认为具有“早期反应”，结果表明具有“早期反应”的病人具有更高的pCR率［26］。对于新辅助内分泌治疗期间Ki-67指标下降<30%的病人，提示对传统芳香化酶抑制剂耐药，则对于这部分病人，加用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，是否能够进一步改善病人预后，还需要进一步研究。

2    乳腺癌NAT与手术时机

2.1    乳腺癌NAT与乳房手术时机

2.1.1    乳腺癌NAT有效病人手术时机    在有效评估乳腺癌病人NAT效果后应及时行手术治疗。但目前NAT完成与乳房手术之间的推荐时间间隔尚未明确界定。Sanford等［27］的回顾性研究结果显示，NAT后手术时间间隔>8周的病人总生存率（overall survival，OS）和DFS较差，而8周内行手术治疗可以获得较好的OS和DFS。在2017年美国临床肿瘤学会会议上，Loibl等［28］对来自6项NAT临床试验的6420例病人进行分析，以确定较短的手术间隔时间是否对预后有益。多因素回归分析显示，较短的手术时间间隔（<4周）提示更好的DFS和OS。Omarini等［29］对319例乳腺癌病人进行分析，以确定更短的手术间隔（＜21 d）是否会改善病人的预后。结果显示在NAT完成后的21 d内接受手术的病人OS和DFS得到显著改善（风险比3.1%，P=0.03）。而根据德国妇科肿瘤工作组（Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie，AGO）的指南，NAT后手术应于白细胞恢复正常后进行，手术时间大约在NAT结束后的2~4周内［30］。2019年St. Gallen专家共识推荐NAT后最佳手术时间在21 d内。

2.1.2    NAT疗效欠佳病人手术时机    对于NAT期间疗效欠佳的病人，早期疗效评估尤为重要，应动态监测，尽早发现这部分病人并调整相应的治疗策略。对于NAT疗效欠佳的病人，AGO指南推荐应改为无交叉耐药的其他方案，而NCCN和中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）指南推荐应改用手术或新的全身治疗方案。对于在NAT 2~4周期后疗效欠佳且仍为可手术乳腺癌的病人，我国乳腺癌NAT专家共识认为，不同分子分型、NAT方案和评估时间都有可能对后续治疗策略的改变有所影响。NAT 2~4周期后评估为疾病稳定或者进展，50%的专家建议可以考虑尽早行手术治疗，30%的专家认为更改全身治疗方案继续NAT可能有潜在的生存获益［5］。近期相关基础研究结果显示，NAT可能引起肿瘤转移微环境结构增加，分泌引发肿瘤转移能力增强的细胞外囊泡，促进转移［31-32］。但这些研究尚未经过临床证实，而且几项大型临床试验也证实，接受NAT与辅助治疗的病人的DFS和OS差异无统计学意义［33-34］，因此，无必要担心NAT会促进转移。具有NAT指征的病人，NAT对于远处转移风险的控制远大于局部区域进展风险，因此对于NAT疗效欠佳的病人，应充分利用NAT平台，重视精准检测、以靶点为导向的个体化治疗理念，在严密监控乳腺原发肿瘤及ALN疗效的情况下，积极寻找无交叉耐药的其他方案。鉴于目前中国的现状，对于NAT疗效欠佳病人，手术仍是大部分专家的首选，但这对于远处转移风险的控制是不利的。

2.2    NAT与ALN手术时机

2.2.1    临床淋巴结阴性（clinical nodal negative，cN0）病人与手术时机  随着前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）的发展，SLNB替代 ALND已经成为评估cN0病人ALN转移状态的标准处理模式。对于cN0的病人，NAT前还是治疗后实施SLNB曾经存在争议，争议的主要点在于依据ACOSOG-Z0011和和AMAROS等的试验结果，初始cN0的Luminal型HER-2阴性病人，NAT前行SLNB可使更多的病人避免ALND，而cN0的TNBC和HER-2阳性乳腺癌病人NAT后pCR率较高，更有可能从NAT后的ALN降阶梯手术中获益［35-37］。既往观点认为，NAT后SLN阴性可避免ALND；SLN阳性者，包括宏转移、微转移和孤立肿瘤细胞（isolate tumor cell，ITC），ALND仍是标准处理，但是依据目前研究结果，2021年St. Gallen专家共识建议，对于NAT后1枚SLN宏转移、微转移或ITC病人，可以考虑腋窝放疗替代ALND。专家共识投票中对于检出3枚SLN其中1枚宏转移、微转移或ITC的病人，分别有52%、72%和88%专家同意腋窝放疗替代ALND。因此，对于cN0的Luminal型HER-2阴性病人，NAT后行SLNB也可以避免ALND。同时依据NSABP-B32研究，cN0病人中有30%病人存在隐匿性淋巴结转移［38］，因此，对于TNBC和HER-2阳性乳腺癌病人，NAT后行SLNB有更高的pCR率，更有可能使NAT前存在隐匿性淋巴结转移病人豁免放疗，从而使腋窝放疗降阶梯，2021年St. Gallen专家共识也建议cN0的TNBC和HER-2阳性病人NAT后达到pCR可不使用局部淋巴结放疗。NCCN指南、ASCO或加拿大指南以及CBCS指南均推荐对于cN0以及淋巴结临床可疑阳性但细针抽吸或粗针穿刺活检病理学检查阴性的病人，应于NAT后接受SLNB进行腋窝分期，不推荐NAT前后行2次SLNB［39］。

2.2.2    临床淋巴结阳性（clinical nodal positive，cN ）病人与手术时机    Moo 等［40］的回顾性分析数据显示，NAT后SLN中存在微转移的病人，ALND后有64%（28/44）病人存在额外淋巴结转移。来自美国国家癌症数据库的真实世界数据表明，对于cN 病人，当NAT后淋巴结存在残余肿瘤时，以SLNB和区域淋巴结照射替代ALND时OS较低，而HR阳性且残余淋巴结肿瘤负荷有限（只有1枚阳性淋巴结）的病人两组间OS差异无统计学意义［41］。因此，NCCN指南、ASCO或加拿大指南以及CBCS指南均推荐对于临床穿刺淋巴结阳性且NAT后SLN阳性（包括宏转移、微转移及ITC）病人应行ALND。2021年St. Gallen专家共识投票中，经穿刺证实的cN1、NAT无效病人，ALND仍是标准处理。

        并非所有cN 的病人都适合NAT后SLNB。目前已经有包括ACOSOG-Z1071、SENTINA和FN SNAC等试验在内的多项前瞻性临床试验评估了cN 病人NAT后降期行SLNB的可行性，但这些临床试验所纳入的cN2及以上的病人样本量较少，证据不够充分，临床淋巴结分期cN2及以上的病人NAT后SLNB的有效性尚缺乏大样本量的研究，因此认为对于NAT前cN1的病人，更适合通过NAT降期保留ALN。对于初始cN 且NAT后ALN降期转阴的病人，可通过在NAT前穿刺活检阳性的ALN中放置标记夹并于术中检出，或者在无法用标记夹进行淋巴结活检的单位，通过用双示踪剂进行SLNB实现再分期并切除至少3枚SLN以优化手术准确性。2021年St. Gallen专家共识中对于临床分期cN1且NAT后降期转阴病人，90%专家同意靶向ALN清扫可以替代标准ALND。但对于NAT后靶向ALND是否需要检出3枚阴性SLN，St. Gallen专家共识投票并不一致，36%专家同意检出1枚阴性SLN，8%专家同意检出2枚阴性SLN，40%专家同意检出3枚阴性SLN。ASCO或加拿大指南中对于NAT后靶向ALND已不再考虑SLN检出数目，即在NAT前阳性ALN中放置标记夹，NAT后SLNB无须检出3枚阴性SLN即可替代ALND［34］。 

        对于cN 病人，无论SLN的病理状态如何，建议对这些病人进行区域淋巴结放疗。

        综上所述，随着对乳腺癌分子生物学研究的深入，NAT疗效的不断提高，临床医生可依据肿瘤生物学、疗效与肿瘤负荷，采用适应性研究设计，优化病人NAT策略，进行个体化、精准化治疗，为病人带来更大的生存获益及更高的生活质量。NAT期间动态监测疗效，重视早期疗效评估和预测，推荐以疗效为导向制定后续治疗的决策。新辅助内分泌治疗逐渐受到关注。NAT有效的病人手术应于NAT结束后的21 d内完成；对于NAT无效病人，鼓励其在NAT平台上积极寻找有效的无交叉耐药方案。临床淋巴结阴性病人推荐NAT后行SLNB，临床淋巴结分期cN1病人可通过NAT后SLNB降期避免ALND。

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（2021-08-10收稿）