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关于衰老，人们习惯于作这样的类比：人的身体就好比一部机器。机器用久了，总要有磨损，零部件出问题，直至整台机器报废。身体的情况也与此相似，这个过程就是衰老。 的确，这样的类比很直观，人人一听就懂。但可惜，很可能是错的。损伤积累固然与衰老有关，但并不是衰老的真正原因。我们对于衰老原因的认识，正经历一场颠覆性的变化。 损伤积累假说 什么是衰老?在这一点上，生物学家的看法是一致的。衰老就是随着时间的推移，生物体的机能下降;在细胞层面上，表现为染色体端粒(染色体末端的一小段DNA-蛋白质复合体。端粒的长度反映了细胞的寿命)的缩短、细胞损伤的积累以及新陈代谢能力的下降等方面。
不一致的是关于衰老的原因。多年来，主流的观点就是本文开头提到的那种说法，认为衰老是损伤(尤其是DNA的损伤)的积累所致。这叫衰老的损伤积累假说。 这个假说认为，细胞在新陈代谢过程中会产生大量自由基，自由基是一种活性分子，会损伤DNA分子。这似乎可以解释为什么限制动物的食物量可以延缓衰老。因为食物减少，代谢放缓，产生的自由基少了。同样，这似乎也能解释，为什么通过药物中和自由基，能赋予动物更长的寿命。 但是这个假说有个很大的漏洞，即在衰老的原因中，没有给予基因应有的地位，然而遗传学家早就发现，衰老是受基因控制的，一些基因的突变体对寿命有着巨大的影响。 发育程序延续假说 由于在影响寿命的基因中，有许多参与了控制身体发育，这促使一些人重拾1950年代流行过的一个观点：衰老是身体发育程序的延续，与发育过程有关的衰老同样被一些基因所控制。这个观点叫衰老的发育程序延续假说。 这个假说挑战了以前流行的一种观点，即身体发育到了成年，就会停止，与发育有关的基因也会完全关闭。该假说认为，身体即使过了发育期，一些发育程序也并没有完全停止，一些基因也没有完全关闭，只是随着时间的推移，它们带给我们的已经不是好处，而是坏处。
这是什么意思呢?打个比方。一辆车要越过一道坡。谁都知道，为了上坡，加大油门是必要的;但翻过了坡顶，下坡的时候还保持油门大开，那就很危险了。很不幸，我们的身体一旦启动了开油门的程序，有时就不分上下坡，油门一律大开着。 例如，在我们发育期间，修剪大脑神经元之间的突触连接是发育的一个重要部分，是我们学习新知识、形成新思想的生物学基础，但这一过程并没有随着我们步入成年而停止，而是会伴随我们终生。只是随着时间的推移，这一过程的利变成了弊，导致我们到了晚年，认知能力下降(譬如，把与某些记忆有关的突触连接剪掉了，使我们失去记忆)。 你或许会说：“什么?难道我们一辈子都在发育吗?那我的个子为什么没有一辈子在长呢?”注意，我说的是一部分发育程序，并没有说全部。长个子的发育程序过了成年就停止了，但我们眼睛里的晶状体，一辈子都在生长，所以到了中老年，会导致我们眼睛远视。 发育程序延续假说并不否认，损伤积累会造成衰老，但它认为，这是次要的原因，身体发育程序的延续才是真正的原因。这有助于解释为什么与发育有关的那么多基因也与衰老有关。 此外，这个假说也能解释，为什么限制食物量或服用某些药物，能延缓衰老。在它看来，这些措施能起作用，不是减少与新陈代谢有关的损伤，而是通过关闭那些与发育有关的基因，为衰老过程踩下了刹车。这一点得到了实验的支持。例如，在蠕虫生命的后期，关闭一些与生长发育有关的基因，能延长其寿命。 基因开关和甲基化模式 你或许会说：“什么?基因也可以关闭吗?” 没错。科学家发现，在我们DNA上的很多地方，经常附着一种叫做“甲基团”的化学物质。这些东西的作用不可小觑，添加或移除它们，虽然不改变基因本身(即基因的碱基序列)，但可以改变基因的活性，它们实际上起到了基因开关的作用。它们又叫做“表观遗传标记”。 至于决定表观遗传标记添加或移除的，则是细胞所在的环境。虽然我们身上的每一个体细胞都携带有相同的一套基因组，但在不同组织中表现大不一样，正是这个道理。举个例子，在我们的头皮细胞中，毛发基因的基因开关打开了，所以能长出毛发。但毛发基因同样也存在于心肌细胞中，为什么我们的心脏就不会长毛发呢?对了，因为在心脏中，毛发基因的基因开关被关闭了。 我们身上有如此多的基因，几乎每个基因都有自己的基因开关，而每个基因开关在不同环境下又表现不同，这一现象就叫“基因的甲基化模式”。这好比现在有10个开关，每个开关都可以任意处于开或闭的状态，那么就有210种可能的状态。其中的一种状态，对应一种模式。 表观遗传时钟 这些基因的甲基化模式受各种因素的影响，一种是受细胞位置的影响。在不同类型的细胞中差异是很大的，关于这一点，我们从前面头皮细胞和心肌细胞的例子中已经领教了。另一种是受外部环境或生活方式的影响。例如同一类型的细胞，在不同的人身上，甲基化模式也可以很不一样。同样在头皮细胞上，有的人毛发浓密，有的人却秃顶。这种差异也要归因于甲基化模式的不同。
虽然基因的甲基化模式受很多因素的影响，但是不是“天下没有两片完全相同的叶子”了呢?也不是。2011年，科学家在人类的血细胞中，发现DNA上存在某些小块区域，它们上面的甲基团随着时间的推移，以一致的方式发生变化，变化只与时间有关，与年龄高度匹配，因此可用来大致估计一个人的年龄。换句话说，这些地方的基因甲基化模式不受生活方式等其他因素的影响，而只受一个人年龄(或衰老过程)的影响。这叫“表观遗传时钟”。 上面所说的表观遗传时钟只存在于人类的血细胞中，2013年科学家又发现了另一个表观遗传时钟，它跨越了细胞的类型，存在于任何人类的细胞中。换句话说，只要是同一个人，你不论检查他的头皮细胞还是心肌细胞，这个表观遗传时钟都会给出大致相同的年龄，而且跟他的实际年龄大致吻合。 所以，只要你我的年龄相同，不论性别、种族、生活方式如何不同，表观遗传时钟都会给出你我大致相同的年龄。 表观遗传时钟的存在再次表明，所有人类细胞都在经历着一个共同的过程。我们可以把这个过程定义为“衰老”。这是衰老的损伤积累假说无法解释的。因为每一种细胞的功能是不一样的，如果衰老过程不受控制于相同的基因程序，所有的细胞怎么会如此凑巧，出现同样的甲基化模式呢? 最近，新的研究又证明，表观遗传时钟不仅存在于人类身上，也几乎存在于任何哺乳动物身上(见拓展阅读: 表观遗传时钟的广泛存在)。这一事实再一次表明，衰老是哺乳动物进化过程中一直保留的发育程序的结果，而不仅仅是由于损伤的累积。 说到这里，我们可以总结一下衰老与甲基化的关系。如果我们把一个人身上所有的基因分成两部分，涉及表观遗传时钟的所有基因称作A部分，不涉及表观遗传时钟的所有基因称作B部分，那么：首先，一个人的实际年龄(一个人从出生到现在过去了多少年)，可以在A部分基因的甲基化模式中表现出来;这部分基因的甲基化只与实际年龄有关，跟性别、种族、生活方式等因素无关(只有这样，才好当做“时钟”来用)。其次，一个人的生理年龄(即当我们说某个人未老先衰，30岁的人看起来像40岁，这个40岁就是他的生理年龄)由B部分基因的甲基化模式决定，这部分基因的甲基化跟遗传、实际年龄、性别、种族、生活方式等因素有关。所以，一个人的实际年龄也好，生理年龄也好，都跟甲基化有关。 逆转衰老是可能的 前面提到，表观遗传时钟是很稳定的，只跟年龄有关，生活方式等因素都影响不了它，但在实验室，科学家还是可以通过一些技术手段改变它，从而为衰老踩下刹车。这一点，我们在前面提到过的蠕虫实验以及对禁食能延缓衰老的重新解释中，已经看到了。 更有甚者，还有一种惊人的可能性，即如果我们能找到手段，逆转某些发育程序，就可能在某种程度上逆转衰老。 逆转衰老，并非像听起来那样异想天开。至少有一种动物已经能够做到这一点，那就是灯塔水母。它可以恢复到发育的早期阶段，在这个过程中变得更年轻(见拓展阅读：灯塔水母“永生”的秘密)。而且从某种程度上说，人类的生殖也是通过逆转衰老来实现的。譬如，大龄父母生下的婴儿与年轻父母生下的婴儿，在生物学年龄上处于同一条起跑线上，前者并没有一生下来就比后者老，就是人类胚胎在早期逆转衰老的结果(参见本刊2022年第7期《你一出生为什么没像父母一样老?》一文)。 目前，我们还没办法将整个身体从成人倒退回婴儿。我想，很多人也不希望这样。父母辛辛苦苦把你养大，希望你能独立生活，你却倒退回婴儿，那他们要哭了。但科学家已经能够在一个方面逆转衰老：将专门化的成体细胞(如皮肤细胞、肝细胞)退化回未分化的胚胎细胞;这样做的时候，他们也重置了成体细胞的生物学年龄。 这是通过干细胞技术来实现的。2006年，日本京都大学的生物学家山中伸弥发现，如果将通常只在早期胚胎中活跃的4种蛋白(现在称为“山中因子”)添加到成体细胞中，将会使成体细胞“关闭”其与专门化有关的基因(譬如，让头皮细胞关闭长毛发基因)，退化到类似胚胎细胞的状态，之后它们可以再次发育成任何一种成体细胞。这种由成体细胞退化而得到的胚胎细胞，叫“多功能干细胞”。山中伸弥发现，这些多功能干细胞还有一个耐人寻味的特点：当他检查其表观遗传时钟时，发现它们都处在实际年龄为零的甲基化模式。 重置表观遗传时钟 如果让细胞回到多功能干细胞状态也能重置它们的表观遗传时钟，这就提出了一个诱人的可能性：譬如原来是肝细胞，我们先让它变成多功能干细胞，然后再诱导它重新发育成肝细胞，经过这一变化，细胞的类型未变，但年龄上变年轻了。 不过，之前这样做有一个障碍。成体细胞变成多功能干细胞，需要添加山中因子，选择性地开启或关闭某些基因，但这样做会让它们发育成癌细胞。这正是研究人员首次尝试在小鼠身上试验时发生的情况。后来的研究表明，通过调整山中因子的剂量，可以克服这个障碍。 2020年，美国哈佛医学院的科学家在老年小鼠的视网膜上添加了三种山中因子，成功改善了它们与年龄有关的视力下降。前文提到的史蒂夫·霍瓦特则用更简单的办法，即给年老小鼠注射年轻小鼠的血液提取物。他在老龄小鼠身上也观察到了衰老被逆转的迹象。“曾经无力的爪子重新获得了力量。心脏和肝脏都变年轻了。记性也好起来。生理年龄几乎减了一半。”他这样描述道。不过，年轻的血液是如何产生这种效果的，仍有待进一步的研究。 衰老具有很大的可塑性 目前，我们对衰老的研究还处于早期阶段。例如，我们对于表观遗传时钟重启时，细胞中发生了什么并不清楚。 另外，逆转表观遗传时钟也许并不能完全逆转所有的衰老特征。例如前面提到，衰老的一个重要标志是染色体端粒的缩短，但科学家发现，通过多功能干细胞技术年轻化的细胞中，染色体端粒的长度并没有恢复。这说明，衰老是一个涉及许多因素的复杂过程。 尽管如此，有一点可以肯定：人类的衰老比我们曾经想象的更具有可塑性。现在，大量的生物技术公司已经涌现出来，旨在利用这种可塑性来预防或治疗老年人的衰老，如与年龄有关的肌肉损失、神经变性和骨关节炎等。 从更长远来说，我们想知道这项技术是否可以用来使整个生物体恢复活力——也就是人类梦寐以求的返老还童。这将是涉及衰老的最激动人心的问题之一。 表观遗传时钟的广泛存在 最近，美国加利福尼亚大学科学家史蒂夫·霍瓦特领导的一个团队对近12000个组织样本进行了研究，这些样本采自185种哺乳动物的59种不同组织。这些哺乳动物包括狐猴、鲸鱼、山羊、犀牛、蝙蝠、海豹、袋鼠、鼩鼱、树懒，以及岩鬣狗、太平洋海象和鸭嘴兽等身体和习性差异非常悬殊的物种。 他们的研究发现，尽管这些哺乳动物物种非常不同，但在同一物种中，基因组的某些特定区域，以一种极其一致的方式改变甲基化模式。这意味着，它们身上也存在着表观遗传时钟，并且可用来估计动物个体的年龄。 他们已经开发了三个版本的表观遗传时钟。一个以年为单位来估计动物个体的年龄。另一个以相对于该物种的最大寿命来估计年龄(即估计它已经活到该物种最大寿命的百分之几了)，如果最大寿命是已知的，则可以转换成年。由于一些物种的最大寿命并不清楚，该团队还开发了第三个版本，估计相对于达到性成熟的年龄。
这些表观遗传时钟总体准确性达到97%左右，但这因物种而异。比如，对于弓头鲸，准确性就特别差;但这也可能并非是他们的错，而是错在传统上用于计算弓头鲸年龄的方法就是不准确的。 由于这些表观遗传时钟在如此广泛的哺乳动物中存在并起作用，霍瓦特认为，它们可能在任何哺乳动物中都存在并起作用。 他们还发现，许多随着年龄增长而获得甲基化的位点，都在与发育有关的基因上。 这些结果支持这样的观点，即衰老与所有哺乳动物——可能也是所有脊椎动物——的发育过程有关。 灯塔水母“永生”的秘密 古希腊人认为，只有神灵才是永生的。但事实上，一种小型的、半透明的海洋生物也有能力通过逆转其生命周期来获得永生，这就是灯塔水母。 灯塔水母开始时是自由游动的幼虫，然后它们在海底定居，形成群落。这些幼虫通过发芽断离，产生出被称为“水母体”的成虫——这就是我们熟悉的水母形式，有着钟形的身体和飘带一样的触手。水母体通常在几轮繁殖后死亡，但如果受伤，它们可以再次变回幼虫，然后通过发芽断离，重新发育成成虫，在这个过程中使自己恢复活力。通过重复这个过程，灯塔水母理论上可以无限期地活着。 麻烦的是，灯塔水母很难在实验室里饲养，所以很少有科学家对它进行详细研究，以找出它是如何玩弄这种欺骗死神的把戏的。但是有一些线索。为了确定参与逆转衰老的基因，美国德克萨斯A&M大学的科学家监测了灯塔水母生命周期的不同阶段的基因活动。他们发现，虽然正常的幼虫和由成虫逆转的幼虫在外观上看起来不分彼此，但它们激活的基因实际上是不同的。在由成虫逆转而来的幼虫身上，逆转年龄变得“年轻”的仅仅是一些与发育有关的基因，至于其他基因，其老化程度依然跟成虫一样。这又是衰老与发育有关的一个有力证据。 灯塔水母并非唯一不朽的生物。水母的一个表亲——水螅，似乎根本不会衰老。水螅是通过每三周更换整个身体来实现这一壮举的。这种策略是如此成功，以至于它们可以活到超过一千岁。 |
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