2023年肾脏病学新进展17|腹膜透析研究进展二

limingxin1969 2024-01-21 发布于上海

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2023年腹透研究领域中，关于患者的心脑血管事件不良预后方面亦有多篇重磅研究；腹膜损伤、腹膜纤维化方面，亦提出了新的致病机制、治疗靶点，具体如下。

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一、腹透患者的心血管事件不良预后

2023年Nephrol Dial Transplant发表了大型前瞻性多国多中心腹透队列PDOPPS的最新研究结果^[1]。此研究纳入5847例腹透患者，评估血磷与腹透患者不良预后结局的关系。主要终点事件为死亡，次要终点事件为心血管不良事件，包括动脉粥样硬化性心脏病、心包炎、心脏压塞、心肌病、心律失常、心脏骤停、瓣膜病、肺水肿、中风和心力衰竭。结果显示，腹透患者的高磷血症非常普遍，37%腹透患者基线血磷≥5.5 mg/dl。与基线血磷3.5~4.5mg/dl患者相比，血磷≥6.5mg/dl患者全因死亡风险高1.53倍，心血管不良事件风险高1.61倍。平均6个月血清磷水平＞4.5mg/dl的患者全因死亡风险高1.81倍，心血管不良事件风险高1.88倍。6个月内的血磷值与临床结局之间的相关性比单一基线值更强。因此，较高的血磷水平是心血管不良事件和死亡的有力预测因素，改进腹透人群的高磷血症至关重要。

图1 连续测量的高血磷与腹透患者不良预后相关

心血管不良结局的预测和影响因素分析对腹膜透析患者具有重要意义。目前的预后预测方法难以简便处理具有高维度、异质性和时间序列的电子健康记录（EHR）数据。北京大学第一附属医院团队基于其大型腹透队列提出了一种基于注意力的神经网络CVEforme，旨在预测心血管不良结局并分析风险因素^[2]。CVEformer利用自注意机制来捕捉时间序列变量之间的时间相关性，允许变量的加权积分和终点事件概率的估计。CVEformer首先通过注意力得分来捕捉异质变量之间的相关性。然后，分析时间序列数据内的相关性，以确定关键风险变量并预测终点概率。当对来自多个中心的腹膜透析患者大队列的数据进行训练和评估时，CVEformer在预测性能方面优于现有模型。

图2 从注意力机制中获得10个静态变量，及其对临床诊断的潜在意义

参考文献：

[1] Lopes Marcelo Barreto,Karaboyas Angelo,Zhao Junhui et al. Association of single and serial measures of serum phosphorus with adverse outcomes in patients on peritoneal dialysis: results from the international PDOPPS.[J] .Nephrol Dial Transplant, 2023, 38: 193-202.

[2] Xu Zhiyuan,Xu Xiao,Zhu Xuemei et al. Attention-Based Deep Learning Model for Prediction of Major Adverse Cardiovascular Events in Peritoneal Dialysis Patients.[J] .IEEE J Biomed Health Inform, 2023, null: undefined.

二、腹膜损伤、腹膜纤维化的新机制

腹膜透析受到腹膜逐渐纤维化重塑的限制，这一过程涉及间皮细胞的促纤维化反应。南方医科大学南方医院一项研究采用单细胞测序、海马分析、实时定量PCR、蛋白质印迹和免疫荧光染色等技术，对规律腹透患者和小鼠模型的间皮细胞中脂肪酸氧化（FAO）和肉毒碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）的表达进行表征，探索其在腹膜纤维化中的作用^[3]。此研究首先在人间皮细胞系和原代小鼠间皮细胞中实现了CPT1A的过表达，然后在腹透小鼠模型中进行了CPT1A的遗传和药理学操作。结果显示，规律腹透患者的间皮细胞中，FAO和CPT1A的表达减少，与这些细胞中纤维化标志物的表达呈负相关。这在腹透小鼠以及与转化生长因子TGF-β1孵育的小鼠和人间皮细胞中得到了证实。间皮细胞中的CPT1A过表达阻止了TGFβ1诱导的线粒体呼吸抑制，恢复了细胞ATP水平并下调了纤维化标志物的表达。此外，通过在PD小鼠中过表达CPT1A来恢复FAO，逆转了间皮细胞中的促纤维化表型，并减少了腹膜中的纤维化病变。用CPT1A激活剂C75的治疗在PD小鼠中诱导了类似的治疗益处。相反，用CPT1抑制剂抑制FAO在PD小鼠中引起更严重的纤维化。因此，研究认为，FAO的缺陷可导致间皮细胞的促纤维化反应，这种异常代谢状态可以通过调节间皮细胞中的CPT1A来改善，以FAO增强间皮细胞可能是腹膜纤维化的潜在治疗方法。

图3 间皮细胞的FAO在长期腹透期间腹膜纤维化发展中的作用机制示意图。长期腹透患者和腹膜纤维化小鼠的间皮细胞中存在缺陷的FAO。FAO的减少在这些细胞中诱导促纤维化表型，这导致线粒体功能障碍和腹膜纤维化的发展。通过恢复间皮细胞中CPT1A的表达来改善FAO，会削弱其向促纤维化表型的转变，从而减轻小鼠的腹膜纤维化。

既往曾有研究通过对小鼠腹膜的微阵列分析，发现MMP（基质金属蛋白酶）-10在腹膜纤维化小鼠中的表达显著增加，但其功能尚不清楚。2023年Takuya等学者向野生型和MMP-10敲除小鼠腹膜内注射葡萄糖酸氯己定（CG）诱导纤维化，探索了MMP-10在腹膜损伤中的作用^[4]。此研究还检测了从野生型和MMP-10敲除小鼠获得的腹膜巨噬细胞和间皮细胞、MMP-10过表达的巨噬细胞样RAW 264.7细胞和MeT-5A间皮细胞的功能，研究了腹膜活检标本上MMP-10的表达；并通过患者的腹膜平衡试验确定血清proMMP-10与腹膜溶质转移率之间的关系。结果显示，MMP-10在小鼠和患者增厚腹膜中的间皮标记物WT1阳性和巨噬细胞标记物MAC-2阳性的细胞中表达。血清proMMP-10水平与腹膜溶质转移率密切相关。MMP-10缺失、CD31阳性血管和VEGF-A阳性细胞减少均能改善CG诱导的腹膜纤维化、炎症和高腹膜溶质转移率。脂多糖刺激MMP-10敲除的巨噬细胞和间皮细胞时，炎症介质的表达和NF-κβ亚基p65在S536的磷酸化都受到抑制。MMP-10在RAW 264.7和MeT-5A细胞中的过表达上调了促炎细胞因子，并使NFκβ亚基p65磷酸化。因此，研究结果表明，MMP-10诱导的炎症反应是通过NF-κΒ途径介导的，并且MMP-10的系统性缺失可以改善腹腔巨噬细胞和间皮细胞的NF-κΒ激活引起的腹膜炎症和纤维化。

图4 MMP-10在人、鼠、细胞中均显示与腹膜损伤相关

参考文献：

[3] Su Wenyan,Hu Zuoyu,Zhong Xiaohong et al. Restoration of CPT1A-mediated fatty acid oxidation in mesothelial cells protects against peritoneal fibrosis.[J] .Theranostics, 2023, 13: 4482-4496.

[4] Ishimura Takuya,Ishii Akira,Yamada Hiroyuki et al. Matrix metalloproteinase-10 deficiency has protective effects against peritoneal inflammation and fibrosis via transcription factor NFκΒ pathway inhibition.[J] .Kidney Int, 2023, 104: 929-942.