假如抑郁了，请选择这些治疗药物！

      李玟轻生的消息登顶微博热搜，很多网友留言表示不敢相信， 因为李玟看起来是那么阳光开朗，没想到她居然也是抑郁症患者，而且已经严重到自杀的程度。这让很多网友想起了此前因抑郁症自杀的多位明星，他们每一位的去世都令人痛惜，也值得怀念。

       《2022年国民抑郁症蓝皮书》显示，我国成人抑郁障碍终生患病率为6.8%，其中抑郁症为3.4%，目前我国患抑郁症人数9500万，已经将近1亿，意味着每14个人中就有1个抑郁症患者。抑郁症发病有两个高峰年龄段：20岁左右和40岁左右。在生理上，这是从青年晚期到更年前期的变化；在心理上，需要面对工作节奏加快、生活压力变大等情况，更容易出现抑郁的症状。而且有报告显示我国的抑郁症患者中，女性约占65%，67%的抑郁症患者超过35岁。

        抑郁症是各种原因引起的以显著而持久的心境低落为主要临床特征的一类精神障碍，也是一种最常见的与自杀有关的精神疾病。随着我国社会经济的发展，工作、生活节奏加快，人们压力增加，抑郁症的发病率持续上升。随着人们对抑郁症的意识日益增强，抗抑郁药物市场也在不断扩大，预计到2030年，国内抗抑郁药总体市场规模有望超过200亿元！

         今天带大家盘点一下，抑郁症的治疗药物有哪些。庞大的抗抑郁药市场，按其作用机制，有不同的选择药物。

        1954年发现第一个具有抗抑郁效果的化合物异丙肼问世。它通过抑制单胺氧化酶发挥作用，但由于其靶点缺乏特异性，会导致严重的副作用，因此该药于1961年便退出历史舞台。

        1956年研发出的第二代抗抑郁药物丙米嗪。但后来的研究发现，该药物同样具有很多副作用，比如用量不当会导致中毒。

       基于“单胺假说”，1987年美国礼来公司开发了选择性5-羟色胺转运子（SERT）抑制剂氟西汀，即“百忧解”，为第三代抗抑郁药物，一经上市便风靡全球。“百忧解”的临床抗抑郁效果比之前的药物都要好，是“重磅炸弹”级药物，年销售额超100亿美元。'单胺假说'先后引领了去甲肾上腺素 (Norepinephrine) 和多巴胺 (Dopamine) 两种单胺类神经递质的新发现，其中的代表科学家阿克塞尔罗德 (Julius Axelrod) 和冯·奥伊勒 (Ulf von Euler) 在1970年、卡尔森 (Arvid Carlsson) 在2000年先后荣获诺贝尔生理学或医学奖。

      目前的临床治疗抑郁症的主流药物SSRI、SNRI抑制剂、5HT2C拮抗剂也都属于第三代抗抑郁药。都是基于三种最重要的“单胺类神经递质”：5-羟色胺，多巴胺，去甲肾上腺素

        随着第三代抗抑郁剂越来越广泛的使用，其局限性和新问题也开始引起临床医生的广泛重视。最大的局限性在于“用药之后并不能立马起效，有的患者可能服用2到3周甚至一个月才开始显现疗效。这对于那些重度抑郁症 (treatment-resistant depression, TRD)、有自杀倾向的患者(Major Depressive Disorder,MDD)十分不利”。大约20%到30%的抑郁症患者在经过至少两次不同的抗抑郁药治疗后仍然没有疗效，比一般患者的住院率和自杀风险都要高出许多。   

          基于第三代的起效慢的局限，速效和治疗重度抑郁症成了新一代抗抑郁药物的追求。研究发现通过NMDA受体拮抗剂可通过抑制NMDA受体通道活性，参与到大脑中的神经元突触传递及突触可塑性信号通路的调控，进而恢复慢性压力导致的皮层与海马区域的突触损伤。自此新的抑郁机制---拮抗谷氨酸的NMDA受体药物应运而生！能否突破“单胺假说”成就新的一代抗抑郁药物，就交给时间来验证了！

一、单胺氧化酶抑制剂(MAOls)---- 吗氯贝胺、苯乙嗪、反式环丙烷

       20世纪50年代初期偶然发现抗结核药单胺氧化酶抑制药(MAOI)异丙异烟肼具有提高患者情绪的作用,于是开始应用该药治疗抑郁症。接着，研究进一步证实MAOI药物(包括异丙肼、苯乙肼、沙夫肼等)通过抑制单胺氧化酶(MAO)起抗抑郁作用。但这类药物容易和其他药物及含酪胺的食物产生严重不良反应。目前该类药物的局限性也慢慢突出。

二、三环类抗抑郁药(TCAs)----阿米替林、氯米帕明、多舒列平、多塞平、丙咪嗪、去甲替林

      60年代发现的三环类抗抑郁药(TCA)具有良好的抗抑郁效果且有镇静作用，被认为是最经典的抗抑郁药。主要包括丙米嗪、阿米替林、氯米帕明、多塞平等。但由于不良反应过多，对于心脏和肝脏的毒性较大，同时逐渐发现新型抗抑郁药物，故目前此类药物逐渐退居二线药物，并且在服药期间应注意监测肝肾功能。

三、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）

         选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是目前第三代临床的主流药物，代表有：艾司西酞普兰或西酞普兰，氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀，舍曲林，这5个被誉为是抗抑郁药SSRI的五朵金花。

       艾司西酞普兰是抗抑郁药物的头把交椅，原研为丹麦灵北，2002年获FDA批准在美国上市，2006年进入我国市场，商品名为“来士普”。艾司西酞普兰凭借对于重度抑郁症的临床治愈率更高和安全性更好受到医生患者的青睐，从而快速成为目前抗抑郁的首选药物之一。艾司西酞普兰是抗抑郁药市场明星药，自2015年以来已连续八年蝉联“销冠”，在中国公立医疗机构终端销售额连续多年保持两位数增长，销售峰值为2019年的接近20亿元。2019年4+7试点与扩围相继执行，艾司西酞普兰当年销售额略微上升1.06%。草酸艾司西酞普兰片入围了第一批国家集采，但原研灵北制药以较高价格出局，中标企业科伦药业，湖南洞庭药业、山东京卫。科伦药业上次中标价是30.94元（10mg*7片），竞标价29.89元，山东京卫相同规格的价格是28元。2020年销售额大幅下滑19.47%。令人惊讶的是，艾司西酞普兰很快便扭转了不利局势，2021年、2022年销售额均超过18亿元，分别同比增长14.46%、3.09%。京卫制药的草酸艾司西酞普兰片蝉联榜首，销售额超过7亿元。灵北制药的草酸艾司西酞普兰片排名回升至第二位。三四名依次为四川科伦药业和复星医药子公司湖南洞庭药业。氢溴酸西酞普兰片也入围第三批国家集采，中标企业为西南药业和科伦药业药业。

       盐酸帕罗西汀由葛兰素史克研发，1992年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，1996年获批进入我国市场。2018年在中国公立医疗机构终端销售额首次突破10亿元大关，国内市场仅5家企业上市在售。受集采降价影响，该品种2019-2021年销售规模分别同比下滑0.64%、44.96%、10.38%，2022年虽然止跌回升，但销售规模仅剩5亿元。盐酸帕罗西汀肠溶缓释片有4家过评葛兰素史克；深圳信立泰药业；还有2022年9月过评的福元医药。盐酸帕罗西汀片5家过评，并入选第一批国家集采，中标企业为浙江华海药业股份有限公司、北京福元医药股份有限公司，原研中美天津史克制药有限公司出局。

       盐酸舍曲林片是抗抑郁药“五朵金花”之一，舍曲林是由辉瑞研发并于1991年获FDA批准后上市，1998年获批进入我国市场，商品名“左洛复”，2005年专利保护期结束。竞争格局方面，辉瑞、京新药业、华海药业三家企业瓜分国内大部分市场。其中，原研辉瑞的市场份额在逐步萎缩，到2021年已缩减至56%。而作为舍曲林分散片首仿企业的京新药业，其市场份额在逐年扩大。盐酸舍曲林片入围第三批国家集采。华海药业和京新药业中标。

        马来酸氟伏沙明片也是国家医保目录乙类品种。该药由雅培制药研发，1994年在美国获批，2000年进入中国。近年来马来酸氟伏沙明片国内市场持续扩容，2022年在中国三大终端六大市场销售额接近5亿元，同比增长19.68%。国产企业仅丽珠制药拥有马来酸氟伏沙明片生产批文，于2005年获批成为国内首仿，2021年6月该产品通过一致性评价。长期以来，丽珠制药的马来酸氟伏沙明片是原研药在国内市场的唯一竞争对手。随着主流抗抑郁药均已被纳入集采，竞争格局佳的马来酸氟伏沙明片成为多家企业的仿制对象。2023年至今，国内已有7家企业提交了马来酸氟伏沙明片的仿制4类上市申请。

       百优解(盐酸氟西汀胶囊)：1988年1月，Fluoxetine以“百忧解” (Prozac) 为商品名在美国上市，市场占有率很快后来居上，压倒TCA类抗抑郁剂。1992年，百忧解仅在美国市场的销售额就突破了十亿美元大关。作为第一个上市的SSRI类抗抑郁剂，百忧解所取得的巨大成功吸引了其它制药公司沿着类似的思路争相效法，很快各类新型SSRI不断涌现。1995年，礼来中国的氟西汀以商品名“百优解”进入中国市场。由于当时我国不少医院的主治大夫并不太了解抑郁症及其危害性，故当年百优解在我国仅销售了区区200万元人民币。为此，礼来中国市场部营销人员在5~6年间对全中国1千多家医院的4万多名主治医生进行了业务培训。礼来公司经过不懈的努力，几年后终于得到丰厚的回报:1997年以来，氟西汀在我国医院的销售额节节上升，全国十大城市样本医院1997年百优解销售额为1558.7万元，1998年为2797.7万元，1999年为3620.4万元，至2000年，百优解已成为国内医院知名度，销售额较高的一种抗抑郁药，在一些南方城市如广州，杭州，武汉，上海等，百优解已成为名副其实的畅销精神病药物:广州百优解销售额约占该市精神病药物总销售额的60%、杭州约占50%、武汉占52%、上海占40%。可以肯定，在我国抗抑郁药市场上百优解已占据了绝大部分市场份额。特别是在2000年，氟西汀列入医保药品目录中。盐酸氟西汀胶囊入围第一批国家集采， 仟源医药和上海上药中西制药中标。

四、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)

         文拉法辛、度洛西汀、去甲文拉法辛、左旋米那西普兰、米那西普兰

      文拉法辛通过抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取而发挥抗抑郁作用，适用于伴有焦虑抑郁症及广泛性焦虑症。文拉法辛由惠氏（后被辉瑞收购）研发，1993年12月获FDA获准，1994年4月首先在美国上市，商品名“怡诺思”。尽管在专利到期后国际市场销售额急速下滑，但文拉法辛仍是一款优秀的抗抑郁药物。现阶段国内市场上市发卖的文拉法辛包扩盐酸文拉法辛片、盐酸文拉法辛缓释片、盐酸文拉法辛胶囊、盐酸文拉法辛缓释胶囊，此中盐酸文拉法辛缓释片（康弘药业独家）及盐酸文拉法辛缓释胶囊（辉瑞、万生药业）占领90%以上市场份额。近年来，中国重点省市公立医院【文拉法辛】的年均销售增速保持在6%以上，至2021年销售额已突破3亿元。从竞争格局来看，2021年辉瑞占46.12%，成都康弘占44.19%。康弘药业凭借首仿身份、率先推出创新剂型-缓释片、进入医保乙类拥有较低价格等方式迅速抢占市场，与辉瑞在国内该药市场上形成分庭抗礼的局面。

       度洛西汀由礼来研发，2004年8月率先在美国上市，商品名“欣百达”，被批准的适应症为重度抑郁症，随后进行了一系列的适应症扩展。2007年进入我国市场。由于度洛西汀在精神抑郁症状和躯体疼痛症状的双重功效，度洛西汀的销售额不断走高。米内网显示，2020年度洛西汀销售额3.63亿元，同比增长25.44%，原研礼来拥有超五成的份额市场，上药制药占22.08%，江苏恩华为14.75%，重庆药友有2.08%。（国内样本医院数据）。截止目前，成都倍特、石药欧意、齐鲁制药等8家药企已分别获得盐酸度洛西汀肠溶胶囊的过评批件，产品价格有望持续走低。盐酸度洛西汀肠溶胶囊为第四批国采品种，5家本土药企成功中标，上海上药中西制药0.427元；广东东阳光 0.65元；重庆药友制药 1.138元；石药欧意 1.36元；青岛百洋药业 0.275元；成都倍特药业 1.58元；原研礼来遗憾落选。未来将有望从礼来手中抢占更多的市场份额。

五、褪黑激素激动剂和选择性5-羟色胺拮抗剂----阿戈美拉汀

       阿戈美拉汀原研来自法国施维雅，是5-羟色胺2C(S-HTx)受体拮抗剂，同时又是褪黑素受体1A和1B（MT1和MT2）激动剂，能够有效改善抑郁情绪，也有一定的抗焦虑作用，临床上主要用于治疗成人抑郁症。该抗抑郁药是精神疾病类又一个“重磅炸弹”级的药物，2011年原研产品获批进入中国，后进入国家医保目录（乙类）。 2014年，江苏豪森药业获批生产阿戈美拉汀，后于2022年通过一致性评价，这也是目前唯一一家拥有该品种批文的本土药企；同时，豪森药业几乎垄断了该品种的院内市场，2021年份额超95%。据药融云数据库，阿戈美拉汀2021年院内销售额为6.7亿元，同比增长59%，是抗抑郁药的TOP2品种，仅次于草酸艾司西酞普兰片。从2022年前三季度的销售表现来看，阿戈美拉汀全年有望突破7亿元。相较于SSRI/SNRI抑制剂，阿戈美拉汀的不良反应显著减少，患者依从性更好，已被多项指南推荐作为治疗伴有睡眠障碍抑郁症患者的一线治疗药物，有望成为精神疾病领域又一“重磅炸弹”级品种。2023年4月29日，江苏安必生制药递交的4类仿制化药阿戈美拉汀片上市申请获CDE受理。这是国内首家以新注册分类申报该品种的药企。北京福元医药；重庆药友制药；四川国为制药有限公司等公司也分别以4类申报上市申请。

六、5-羟色胺受体拮抗剂和5-羟色胺再摄取抑制剂(SARI)

       伏硫西汀，奈法佐酮，曲唑酮

       氢溴酸伏硫西汀片是由丹麦灵北制药和日本武田制药联合研发的抗抑郁类药物，2013年9月，氢溴酸伏硫西汀片获美国FDA批准上市，用于重型抑郁症（MDD）的治疗。2017年，该产品获批进入中国。作为一款明星级别的抗抑郁药，氢溴酸伏硫西汀片已跻身重磅炸弹之列，2021年全球销售额超过10亿美元。进入中国市场后，氢溴酸伏硫西汀片持续放量。根据米内网的数据，2020年，氢溴酸伏硫西汀片在中国城市实体药店终端的抗抑郁药销售额TOP10中涨幅第一，同比增长240%。到了2021年，中国公立医疗机构终端数据显示，该产品的销售额接近1.3亿元。 巨大的市场也让仿制药“闻讯赶来”，尤其是在“确认”氢溴酸伏硫西汀片化合物专利会在2022年10月2日到期后。正大天晴的氢溴酸伏硫西汀片是最早获批的，于2021年7月20日成为了国内首仿。到今年3月初《全国药品集中采购文件（GY-YD2023-1）》发布前，国内氢溴酸伏硫西汀片的过评企业已增长至7家，包括倍特药业、康弘药业、石药集团欧意药业、豪森药业、以岭万洲国际制药与扬子江药业。虽然氢溴酸伏硫西汀片化合物专利已经到期，但其晶型的专利保护期还将持续至2027年。虽然有国内企业已经发起了专利无效的挑战，但只有一小部分晶型挑战成功，绕开了原研药的专利，而其他企业的产品仍在灵北的专利期内。灵北制药的原研产品目前在国内市场具有绝对的主导地位，2021年与2022年的两次医保目录调整中该产品均无缘。对一众虎视眈眈的仿制药企业来说，集采正是他们快速分得市场蛋糕的机会，只不过，如今来看，想通过集采以价换量的这条路还有专利这只拦路虎。

七、去甲肾上腺素多巴胺再摄取抑制剂(NDRI）---安非他酮

      安非他酮作为去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂唯一代表药物，与临床现有药物作用机制形成互补，填补临床抑郁治疗该类药品的空白。其抗抑郁机制不同于三环类、单胺酶氧化抑制剂和选择性五羟色胺再摄取抑制剂。安非他酮通过抑制去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取，增加突触间隙的递质浓度，从而增强去甲肾上腺素能及多巴胺能神经功能，对突触前和突触后其他神经传递无影响。因此，盐酸安非他酮没有其它抗抑郁药物常见的副反应，如：体重增加、性功能障碍及过度镇静等。安非他酮是美国市场占有率第二的抗抑郁药。根据IMS数据统计，安非他酮缓释片在美国市场份额巨大，占美国抑郁症药物市场接近21%，属主流抗抑郁药，2022年销售额接近12亿美元。国内市场盐酸安非他酮缓释片已经有4家过评，有望入围第九批国家集采。

八、去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能拮抗剂(NASSA)

       米氮平、米安色林

      米氮平片也是治疗抑郁症的经典药物，原研公司为荷兰Organon(欧加农制药)，最早于1994年在荷兰批准上市，2004年在国内进口批准上市，规格为30mg。米氮平入选了第八批集采。对米氮平而言，虽然不算是一个超大品种，但是Organon为了保住榜首的地位，选择了中标，也感受到原研企业为保住过亿元品种的决心。

九、选择性去甲肾上腺素能再摄取抑制剂(NRI)

         瑞波西汀、托莫西汀、替诺沙嗪

十、5-羟色胺部分激动剂和5-羟色胺再摄取抑制剂(SPARI)

        维拉佐酮

十一、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂和5-羟色胺受体拮抗剂(SNRISA)

       阿莫沙平

十二、具有5-羟色胺受体拮抗作用的去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRISA)

        马普替林

新型速效和治疗重度抑郁症药物推荐

一、Auvelity（右美沙芬HBr-盐酸安非他酮）

          Axsome Therapeutics公司称：2022年8月19日宣布美国食品和药物管理局（FDA）已经批准Auvelity（右美沙芬HBr-盐酸安非他酮）缓释片用于治疗成人的重度抑郁症（MDD）。该公司称，Auvelity是首款获批用于治疗抑郁症的速效口服药，与安慰剂相比，使用一周后就对抑郁症状有统计学意义上的改善。这一药物被认为是六十多年来首个获批的用于治疗重度抑郁症的速效口服药，也带来了与以往药物相比更好的疗效。

      优点：Auvelity是目前唯一一种能在一周内快速起效的口服抗抑郁药。与安慰剂相比，从一周开始，抑郁症状有统计学上的显着改善。而目前常用的SSRIs和SNRIs，往往需要6-8周才能起效。

       Auvelity包含右美沙芬和安非他酮两种成分。右美沙芬可作用于NMDA受体和大脑中的sigma-1受体。安非他酮用于阻止右美沙芬的降解。Auvelity曾于2019年3月被美国FDA认定为用于治疗抑郁症的突破性疗法。对此，麻省总医院的精神科医生Maurizio Fava表示，Auvelity代表着超过60年来，首款不基于单胺类神经递质的抑郁症口服疗法。Auvelity在用药一周后就能观察到效果并且持续产生疗效，它可能对抑郁症的治疗模式产生显著影响。

      Auvelity于2019年3月被美国FDA认定为用于治疗重度抑郁症的突破性疗法，目前已获得100多项有效期至2040年的美国和国际专利。

二、艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂---“防自杀喷雾”来了，抑郁症患者喷一喷或可救命

        艾司氯胺酮是氯胺酮的“升级产品”。临床实验显示，艾司氯胺酮具有超快速的抗抑郁作用，吸入后，4小时内能显著改善抑郁症患者的自杀意念。对于没有自杀意念的重度抑郁症患者，不建议将艾氯胺酮作为标准治疗的辅助药物。出于防止滥用和安全性的考虑，该药必须在医护人员的直接监督下才能使用。

       2019年，艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂获美国FDA批准上市，用于治疗难治性抑郁；2020年，新型抗抑郁药艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂（Esketamine）新适应证获FDA批准，可以与口服抗抑郁药联合应用治疗成年抑郁症，以及伴自杀念头或行为的重度抑郁症。2023年4月20日，杨森中国宣布，旗下速开朗（盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂，SPRAVATO，英文通用名:Esketamine Hydrochloride Nasal Spray）获得国家药品监督管理局上市许可批准，用于与口服抗抑郁药联合，缓解伴有急性自杀意念或行为的成人抑郁症患者的抑郁症状。杨森中国是跨国药企美国强生公司在华制药子公司。此前，速开朗已在美国、所有欧盟国家、加拿大等多国获批上市。

         盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂（英文通用名：esketamine hydrochloride nasal spray，商品名：Spravato/速开朗），获批适应症为“用于与口服抗抑郁药联合，缓解伴有急性自杀意念或行为的成人抑郁症患者的抑郁症状”。盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂（esketamine）是一种N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，可以特异性调节NMDA受体，从而可能帮助修复抑郁症患者大脑细胞的神经连接。与现有抗抑郁症药物多通过单胺通路实现作用不同，盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂通过拮抗NMDA受体发挥抗抑郁作用，并且采用全新的鼻腔吸入给药方式， 通过鼻腔黏膜上丰富的血管吸收到体内，可实现快速起效，缓解伴有急性自杀意念或行为的成人抑郁症患者的抑郁症状。

        严格来说，这并不是一款彻底的新药。据FDA介绍，“盐酸艾司氯胺酮是氯胺酮的对映异构体，氯胺酮是两种对映异构体（镜像分子）的混合物。”通俗来讲，氯胺酮由右旋氯胺酮（esketamine）和左旋氯胺酮（arketamine）按照1：1的比例混合而成，右旋氯胺酮和左旋氯胺酮完美对称，就像照镜子一样。盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂的有效成分是右旋氯胺酮，也就是氯胺酮的一部分。氯胺酮有一个更为公众所知的民间称号——K粉。1960年，一位美国科学家合成了氯胺酮，发现它有很强的止痛、镇静和麻醉功能；1970年，FDA批准氯胺酮上市，在医学上作为麻醉剂使用。“越战”时期，它是美军的战地手术用药。氯胺酮作为麻醉剂的安全性很高，对患者的呼吸和心跳影响较小，基本不用担心副作用，且氯胺酮的麻醉不是全麻，患者的部分大脑皮层始终保持活跃。也是因此，一些不法分子将其制成毒品“K粉。”