IDSA2023耐药革兰氏阴性菌感染治疗指南CRE-上

碳青霉烯类耐药的肠杆菌

碳青霉烯类耐药的肠杆菌（Carbapenem-Resistant Enterobacterales，CRE）在美国，CRE每年造成超过1.3万例院内感染，并导致超过1000人死亡。美国CDC将CRE定义为至少对一种碳青霉烯类药物具有耐药性或产碳青霉烯酶的肠杆菌。对亚胺培南天然耐药的细菌(如变形杆菌属、摩根菌属、普罗维登斯菌属)，需要对除亚胺培南以外的至少一种碳青霉烯类药物耐药。就本指导文件而言，CRE是指对美罗培南或亚胺培南耐药或产碳青霉烯酶的肠杆菌分离株（问题3.1）。

CRE由一组具有多种潜在耐药机制的异种性病原体组成，大致分为产碳青霉烯酶和不产碳青霉烯酶的病原体。不产碳青霉烯酶的CRE可能是非碳青霉烯酶β-内酰胺酶基因(如ESBLs基因)扩增伴有膜孔蛋白缺失的结果。在美国，产碳青霉烯酶的分离株约占CRE分离株的35%-59%。

在美国，最常见的碳青霉烯酶是肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPCs)，但它并不局限于肺炎克雷伯菌产生。其他有名的已鉴定出的碳青霉烯酶包括新德里金属-β-内酰胺酶(NDMs)，维罗纳整合子编码的金属-β-内酰胺酶(VIMs)，亚胺培南水解金属-β-内酰胺酶(IMPs)，和苯唑西林酶(如OXA-48-like) 。了解CRE临床分离株是否产碳青霉烯酶以及酶的类型，对于指导临床治疗决策非常重要。

通过改良碳青霉烯灭活法等表型试验，可区分产碳青霉烯酶和不产碳青霉烯酶的CRE。分子检测可以识别特定的碳青霉烯酶家族(例如，区分KPC和OXA-48-like碳青霉烯酶)。目前，仅有少数临床微生物实验室进行碳青霉烯酶表型和/或基因型的检测，但专家组强烈鼓励所有临床微生物实验室进行碳青霉烯酶检测，为制定最佳的治疗决策提供依据。以下治疗建议均基于假设病原体对首选和替代抗微生物药物的体外活性已得到证实。    

问

当分离株不产碳青霉烯酶时，对厄他培南耐药但对美罗培南和亚胺培南敏感的CRE引起的感染，首选什么抗微生物药物？

答

建议：

对厄他培南耐药（即MICs ≥1µg/mL）但对美罗培南及亚胺培南敏感（即MICs ≤1µg/mL）的肠杆菌分离株引起的感染，假设未发现碳青霉烯酶，建议延长输注美罗培南(或亚胺培南-西司他丁)。

原因：

就本指导文件而言，CRE是指对美罗培南或亚胺培南耐药的肠杆菌或产碳青霉烯酶的肠杆菌。问题3.2至3.9讨论CRE分离株引起的感染。对厄他培南耐药（即MICs ≥1µg/mL），但对美罗培南及亚胺培南敏感（即MICs ≤1µg/mL）的肠杆菌引起的感染，假设未发现碳青霉烯酶，建议延长输注美罗培南(或亚胺培南-西司他丁)。美罗培南或亚胺培南-西司他丁标准输注对单纯性膀胱炎可能是合理的。

对美罗培南敏感但对亚胺培南不敏感的分离株(反之亦然)，在缺乏最佳治疗方法的数据的情况下，专家组建议根据患者疾病的严重程度和感染部位做出治疗决策。例如，在这种情况下，美罗培南可能是治疗尿路感染而非复杂腹腔感染一种合理选择。专家组不建议使用美罗培南-法硼巴坦或亚胺培南-西司他汀-瑞来巴坦治疗对厄他培南埃耐药、对美罗培南和亚胺培南敏感的病原体引起的感染，因为这些药物不太可能比延长输注美罗培南或亚胺培南-西司他丁更具显著优势。       

问

治疗CRE引起的单纯性膀胱炎，首选什么抗微生物药物？

答

建议：

CRE引起的单纯性膀胱炎，首选呋喃妥因、TMP-SMX、环丙沙星或左氧氟沙星治疗，尽管以上药物对病原体的敏感性可能很低。单剂量氨基糖苷类药物、口服磷霉素（仅限用于大肠埃希菌）、粘菌素、头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法硼巴坦、亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦、头孢地尔可作为治疗CRE引起的单纯性膀胱炎的替代治疗选择。（2.0版指导意见：单剂量氨基糖苷类药物推荐作为首选药物；3.0版建议作为替代治疗选择；增加了磷霉素、粘菌素的推荐；关于磷霉素及粘菌素的推荐依据2.0版本的原因中亦有体现）

原因：

目前，还没有临床试验数据用于评估治疗CRE膀胱炎时最适宜的首选药物。但由于呋喃妥因、SMX-TMP、环丙沙星、左氧氟沙星在尿液中浓度较高，因此体外敏感性被证实，预测治疗CRE膀胱炎有效。

单剂量静脉给与氨基糖苷类药物可作为CRE引起的单纯性膀胱炎的替代治疗选择。氨基糖苷类药物几乎完全以其活性形式经肾脏排出。一般来说，单剂量静脉给药对膀胱炎有效，且毒性很小。当证实CRE对氨基糖苷类药物体外敏感时，单药治疗同样有效。一般来说， CRE临床分离株对阿米卡星和普拉佐米星的敏感率高于其他氨基糖苷类药物。对其他氨基糖苷类药物耐药的分离株，普拉佐米星可能仍有抗菌活性。

磷霉素的使用应限于大肠埃希菌引起的膀胱炎，因为许多G-菌（如克雷伯氏菌、肠杆菌属和粘质沙雷氏菌）固有的fos A基因可水解磷霉素，从而导致治疗失败。随机对照试验数据表明，对于单纯性膀胱炎，口服磷霉素相较于5日疗程的呋喃妥因治疗，临床失败率更高。

粘菌素((the active form of the commercially available parenteral inactive prodrug colistimethate sodium))是治疗单纯性CRE膀胱炎的替代药物。粘菌素在尿路转化为活性形式；临床医生应关注其肾毒性风险。多粘菌素B主要经非肾脏途径清除，因此不应于治疗CRE引起的单纯性膀胱炎。：头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法硼巴坦、亚胺培南-西司他汀-瑞来巴坦和头孢地尔可作为治疗CRE膀胱炎的替代药物。建议作为替代治疗选择，是为了保持其对更多CRE侵袭性感染的有效性。基于已发表的关于有效性对比研究，没有数据证实任何一种药物的疗效优于其他药物，所有这些药物都是合理的治疗选择。

问

治疗CRE引起的肾盂肾炎和cUTIs，首选什么抗微生物药物？

答

建议：

若体外试验证实分离株对药物敏感，环丙沙星、左氧氟沙星、SMX-TMP是治疗CRE引起的肾盂肾炎和cUTIs的首选药物。头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法硼巴坦、亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦、头孢地尔也可做为CRE肾盂肾炎和cUTIs的首选药物。氨基糖苷类药物可作为替代治疗选择（2.0版本中，此内容在推荐原因中亦有体现）。

原因：

对于CRE引起的肾盂肾炎和cUTIs，尽管预计仅少数分离株可能会对SMX-TMP、环丙沙星或左氧氟沙星敏感，但若体外敏感性被证实，这些药物都可作为首选。

临床试验结果显示，相较于UTIs的常用药物，头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法硼巴坦、亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦和头孢地尔显示出非劣效性，可将这些药物作为CRE肾盂肾炎和cUTIs的首选。

对于可耐受肾毒性的患者，全疗程的氨基糖苷类药物可作为CRE肾盂肾炎和cUTIs的替代治疗选择。当体外敏感性被证实，氨基糖苷类药物单药治疗同样有效。

撰  稿  /  郑   瑶

审  稿  /  杨   奇

责  编  /  拓小瑞

（图片来源：网络，侵删）