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2024年2月7日
涡轮增压的CAR-T细胞利用癌细胞的一种技巧融化了老鼠体内的肿瘤
首次在癌细胞中发现的带有突变的免疫细胞获得了潜能，但自身不会癌变。
作者:阿瑟·穆拉德 T细胞（紫色）和大脑癌细胞（少突神经胶质瘤）的彩色扫描电子显微照片（SEM）。
一个癌细胞（蓝色；人工着色）被一种工程免疫细胞（紫色）靶向，这种细胞可以通过最初在癌细胞中发现的突变得到增强。图片来源:Steve Gschmeissner/科学图片库
癌细胞是最终的幸存者，充满了突变，让它们在健康细胞死亡时茁壮成长。一项对小鼠的研究显示，这些相同的突变可以增强改变游戏规则的细胞疗法抑制癌症的能力。
在这些疗法中，嵌合抗原受体（CAR）T细胞已被用于治疗几种类型的血癌。这项新研究表明，携带首次在癌变T细胞中发现的突变的工程CAR T细胞可以战胜对当前CAR-T疗法没有反应的肿瘤。
“这是一项漂亮的工作，为未来更好的CAR-T疗法打开了大门，”德克萨斯州休斯顿MD安德森癌症中心的皮肤病学家和癌症研究员马德琳·杜维克说，她没有参与这项工作。
“自然T细胞功能不够好。我们需要探索T细胞功能的极端，”加州大学旧金山分校的免疫学家、新论文的合著者科尔·罗伊巴尔说。有什么比将健康T细胞转变为更强的癌细胞的突变更好的起点呢？
这种新方法今天发表在《自然》杂志上。
癌症对癌症
在过去的几十年里，科学家们通过利用T细胞等免疫细胞的杀癌能力开发了定制细胞疗法。这些治疗中最先进的CAR-T细胞疗法依赖于从癌症患者身上收集的T细胞。这些细胞被编辑成表达CAR蛋白，使T细胞能够寻找并摧毁癌细胞。这些T细胞随后被重新注入他们所来自的人体内。
这些活体药物在研究界掀起了风暴，美国美国食品药品监督管理局已经批准了几种CAR-T细胞疗法用于治疗淋巴瘤和多发性骨髓瘤等血液癌症。但科学家们仍在努力研究这些细胞是否能用于杀死“实体”癌症，如乳腺癌和肺癌。
罗伊巴尔和他的同事借鉴癌症的剧本，将癌症T细胞中发现的71个突变整合到汽车T细胞中。当他们观察这些扰动如何影响T细胞功能时，一个突变脱颖而出。携带一种称为card 11–pik3r 3的异常蛋白的CAR T细胞可以很好地渗透到肿瘤中，并具有持久的抗癌活性。
“这是一种非常特殊的分子，它似乎能够击败我们对它进行的所有测试，”该研究的合著者、伊利诺伊州埃文斯顿西北大学的皮肤科医生Jaehyuk Choi说。
强大的细胞
该团队用card 11–pik3r 3增强的几种T细胞疗法治疗携带血液和实体癌的小鼠，并观察动物的肿瘤消失。Choi说，研究人员通常使用大约100万个细胞来治疗这些小鼠，但即使是2万个癌症突变增强的T细胞也足以消灭肿瘤。
“这是一个令人印象深刻的小数量的细胞，”细胞疗法研究员兼马萨诸塞州波士顿再生初创公司Marble Therapeutics的首席科学家尼克·雷斯蒂福说。
超负荷的细胞有转化为癌症的风险。但Restifo说，动物数据不会引发任何安全问题，card 11–pik3r 3突变似乎只有在癌细胞附近时才会放大编辑过的T细胞，这有助于减轻对流氓免疫细胞的担忧。
Choi和Roybal在华盛顿州西雅图共同创立了Moonlight Bio公司，旨在将这些细胞用于癌症患者。他们希望在两到三年内将编辑细胞应用于临床试验。但更大的机会是找到其他癌症突变的机会，这些突变将使T细胞疗法发挥作用。
“很多人会想'哦，这是个好主意。“为什么我没有这么做？”雷斯蒂福说。
https:///10.1038/d41586-024-00305-3
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