Nature重磅 (64.8)：肠道中的脂肪代谢，竟会受到“它”的影响！

江海博览 2024-02-12 发布于浙江

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「线粒体」是我们体内最重要的细胞器之一，为细胞生长发育提供能量，有“能量工厂”的称号。此外，线粒体还参与细胞的氧化应激、自噬、脂质稳态以及细胞增殖分化等过程。

关于线粒体的研究历史虽然比较长，但其相关研究在近五年到十年来呈爆发式增长；且备受国自然的青睐，是中标项目的热点关键词之一，同时产出了不少高分文章。

今天，小编为大家解析一篇关于线粒体和脂质稳态的研究。来自德国的研究团队发现了一种控制消化食物中脂质吸收的新机制——小鼠肠道中线粒体功能的破坏，导致肠上皮细胞中膳食脂肪的异常积累，并损害了脂质向周围器官的输送。该研究题为“Mitochondrial dysfunction abrogates dietary lipid processing in enterocytes”，发表在Nature杂志。

一、研究背景

线粒体功能障碍会导致氧化磷酸化 (OXPHOS) 缺陷和代谢缺陷，从而影响几乎所有细胞类型，甚至导致毁灭性疾病。尽管线粒体疾病通常被描述为脑肌病，但它们通常涉及多个器官，包括胃肠道（GI）。神经内分泌和平滑肌细胞的缺陷与引起胃肠道表现有关，而线粒体在肠上皮细胞中的作用仍需探索。本篇文章研究了线粒体在肠细胞中，特别是在膳食脂质的加工和运输中的作用。

二、研究方法及结果

为了研究线粒体在肠上皮细胞 (IEC) 中的作用，研究人员通过将Dars2^fl/fl小鼠与Vil1-cre小鼠杂交，产生了在IEC中特异性缺乏DARS2的小鼠。DARS2缺陷会抑制线粒体 DNA (mtDNA) 编码的呼吸链亚基的产生，并导致严重的线粒体功能障碍。Dars2^IEC-KO小鼠出生后体重严重下降，无法生长，无法存活超过4周龄。

免疫印迹结果显示，DARS2 被有效消融，并且 mtDNA 编码的呼吸链亚基水平大幅降低。酶组织化学染色显示细胞色素 c氧化酶（COX）严重缺乏，电子显微镜（EM）分析显示Dars2^IEC-KO小鼠的SI肠细胞中线粒体肿胀，嵴密度较低且破碎。

此外，Dars2^IEC-KO小鼠SI 切片的一个显著微观特征是肠上皮细胞中存在大的细胞质空泡，质谱（MS）介导的脂质组学分析显示， Dars2^IEC-KO幼崽肠道中的脂质水平显著升高，特别是三酰甘油（TAG）种类，肝脏也显示出 TAG 水平的大幅降低。

这些结果表明，肠细胞中DARS2的缺乏会导致膳食脂质的运输受损，从而导致它们在大脂滴LD中积累。

Dars2^IEC-KO幼崽肠细胞中脂质积累的增加可能与牛奶中的高脂肪含量或胚胎发生过程中 DARS2 消融引起的发育缺陷有关。因此，研究人员评估了他莫昔芬诱导的 DARS2 缺失对喂养正常饲料 (NCD)的成年Dars2^fl/flVillin-creER T2小鼠IEC的影响。

电镜分析显示，Dars2^tamIEC-KO肠上皮细胞中的大多数线粒体出现肿胀，嵴密度较低且破碎。免疫组织学评估显示，在他莫昔芬诱导后 7-8 天，Dars2^tamIEC-KO小鼠的近端和远端SI中存在明显的呼吸链缺陷，增殖细胞、杯状细胞和吸收性肠上皮细胞数量减少，干细胞标记物的表达显着降低。Dars2^tamIEC-KO鼠的近端SI中的肠细胞充满了用大的脂滴。脂质组学分析还揭示了Dars2^tamIEC-KO小鼠肠细胞中 TAG 量的增加。

总的来说，IEC中诱导性DARS2消融引起的线粒体功能障碍会导致近端肠细胞中大量的代谢重编程和脂质的显著积累。

进一步研究发现，除了脂质积累之外，线粒体功能障碍还会导致肠上皮细胞缺陷，例如完全抑制IEC增殖，这可能导致动物死亡。

为了直接评估 DARS2 缺陷是否会损害肠上皮细胞对膳食脂质的运输，研究人员进行了代谢追踪实验。结果发现， Dars2^tamIEC-KO小鼠血浆中的三油酸甘油酯、胆固醇和TAG水平显着降低，这表明DARS2缺陷抑制了膳食物质的转运肠上皮细胞产生脂质。总之，代谢追踪实验揭示了肠细胞特异性消融 DARS2 后，膳食脂质向循环的运输逐渐受损。

研究进一步发现，在Dars2^tamIEC-KO小鼠的肠细胞中观察到分泌途径的广泛紊乱，并且基本上缺乏含有乳糜微粒的高尔基体池，Dars2^tamIEC-KO小鼠肠细胞的 ER 腔内也经常发现脂质颗粒。他莫昔芬治疗5天后，在Dars2^tamIEC-KO小鼠的最近端肠细胞中观察到高尔基体网络的明显碎片，而在此阶段仅在一小部分DARS2缺陷的肠细胞中检测到少量大脂滴。因此，高尔基体扩散在 DARS2 消融后逐渐发生，并先于大脂滴形成。