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在最新《脓毒症生存运动指南》发布后不久，脓毒症生存研究委员会（由代表欧洲重症医学会和危重病学会的 16 位国际专家组成的多专业小组）召开了虚拟会议，并反复编写了这篇文章和建议，这是对 2018 年脓毒症生存运动研究重点的更新。现将临床相关主要内容编译如下。问题 1：筛查和识别脓毒症患者的最佳策略是什么？是否可以实时使用预测建模来帮助识别脓毒症？ 2021 年 SSC 指南强烈建议卫生系统制定脓毒症绩效改进计划，包括筛查脓毒症.及时识别至关重要，因为治疗延迟与更差的结果相关.然而，该指南无法推荐任何筛查方法。 脓毒症的识别需要识别感染和急性器官功能障碍，并确定急性器官功能障碍是由宿主反应失调.然而，在实践中，已经开发并验证了许多筛查工具，用于预测临床恶化（转移到 ICU）或不良结局（死亡率）。在脓毒症的最新定义发表之前，构成全身炎症反应综合征 （SIRS） 的标准用于识别高可能患有该疾病的患者。多年来，脓毒症诊断的 SIRS 标准已在多项改进质量计划中实施.然而，SIRS 标准未能确定 1/8 的脓毒症病例.随着脓毒症的新定义，提出了其他几种脓毒症标识符。最初，提出了快速序贯器官衰竭评估 （qSOFA） 来预测住院死亡率或 ICU 住院时间大于 3 天.在一项针对 500,000 例住院患者的回顾性研究中，国家早期预警评分 （NEWS） 在预测急诊科 （ED） 和疑似感染病房患者的院内死亡率方面优于改良早期预警评分、qSOU 和 SIRS.相比之下，一项针对 26 项研究的荟萃分析表明，qSOFA 的预后准确性高于 NEWS 或 SIRS.然而，虽然这些工具很简单，有助于识别临床恶化或不良结局的风险，但它们并不是脓毒症特有的。这些工具可能会增加怀疑，敏感性和特异性各不相同，但不能做出诊断. 人们对利用电子健康记录 （EHR） 实施更复杂的算法来识别脓毒症产生了浓厚的兴趣。在回顾性数据中，已经开发并评估了几种算法，显示出很强的判别能力.然而，这些是基于提示脓毒症的编码和/或临床数据，这取决于在没有金标准的情况下基础定义的准确性。这些参考数据也是在经过几个小时的演变后回顾性获得的，算法可能无法与前瞻性及时诊断的标准相匹配，尤其是在尚未形成完整模式的情况下。最终，算法必须导致比没有决策支持更好或更快的治疗。几项事前和观察性队列研究表明，实施脓毒症筛查算法后，治疗过程和结果得到改善).然而，延迟和误报仍然存在问题。在最近对广泛使用的专有脓毒症预测模型的评估中，93% 被确定患有脓毒症的患者在发出警报时已经接受了抗生素治疗.此外，尽管在近 20% 的住院患者中生成警报，但该模型并未识别 67% 的脓毒症患者，从而造成了巨大的警觉疲劳负担，同时在预测脓毒症发作方面的鉴别力和校准性较差。 脓毒症的最佳筛查工具尚不清楚。如果没有准确且可推广的感染、脓毒症、宿主反应失调或器官功能障碍的诊断标准，就很难创建它们。尽管人们对自动脓毒症筛查模型的兴趣和增长，但缺乏优于常规治疗的高质量证据.一项关于自动监测与标准治疗的Cochrane评价仅发现了极低质量的证据，这些证据排除了得出任何有意义的结论.虽然两项随机对照试验 （randomized controlled trial， RCT） 表明自动脓毒症筛查有益，但它们相对较小，并应被视为探索性的。 需要研究来确定脓毒症算法，这些算法可推广到不同的 EHR，具有足够的敏感性、特异性和阳性预测值，可以纳入临床工作流程。此外，需要研究来测试与常规护理相比，自动脓毒症算法是否能改善结局。这些研究不应仅包括大规模的观察性研究，以确保算法的外部有效性，还应包括前瞻性评估算法附加值的随机对照试验。理想情况下，这些随机对照试验应设计为整群随机对照试验，将单位或医院随机分配为“实时模式”与“静默模式”，然后比较结局（不仅包括与患者相关的结局，还包括对医疗保健系统的影响）。算法应加速脓毒症识别，及时触发治疗，并进行调整，以尽量减少错误或不必要的触发导致的警报疲劳。未来研究要解决的问题包括：1）什么定义了宿主对感染反应失调？2）脓毒症算法应该如何训练，应该使用什么作为训练脓毒症算法的金标准？3） 如何在临床工作流程中最好地实施自动脓毒症筛查？4） 如果实施得当，与常规治疗相比，自动脓毒症筛查算法能否改善治疗流程和结果？5）如何在资源匮乏地区最好地实施脓毒症筛查？问题2：脓毒症器官损伤和功能障碍的病因是什么，应该如何定义以及如何检测？ 2A：脓毒症器官损伤和功能障碍的原因是什么？ 免疫和内皮细胞功能障碍、神经机制受损、细胞和代谢失调、微血管功能障碍、氧输送或利用受损、内分泌病、线粒体功能障碍和跨细胞信号转导异常都与脓毒症诱导的器官损伤和功能障碍的病理生物学有关（多器官功能障碍评分 [MODS]）.对细胞、动物和人类的研究表明，内皮细胞有助于宿主对脓毒症的反应，并且脓毒症会诱发内皮功能障碍，从而促进器官损伤和衰竭。动物和人类数据支持细胞代谢阻滞在器官功能障碍和衰竭中的作用。许多研究表明线粒体功能障碍与脓毒症诱导的器官功能障碍，尽管这已经受到其他人的挑战。研究已经确定了细胞色素 C 氧化酶功能障碍在脓毒症中的作用，以及恢复细胞色素 C 氧化酶活化在改善脓毒症诱导的线粒体功能障碍方面的有希望的作用.患者代谢组学特征的差异可预测脓毒症结局，研究表明代谢特征、免疫状态、内皮细胞和 MODS 的发生之间存在关联.最后，在确定中枢神经系统和周围神经系统在调节炎症和器官对脓毒症的反应中的作用方面取得了进展。 非循环细胞（例如内皮细胞、周细胞、边缘白细胞、组织巨噬细胞、神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞等）的作用尚不清楚。这些主要在体外和动物模型中进行研究，而人体研究使用血液生物标志物作为器官功能的代理.迄今为止，大部分工作都使用了还原系统，研究单个细胞谱系，并主要关注免疫细胞。器官系统之间通过循环细胞（免疫细胞、内分泌细胞、微粒细胞）和非循环细胞（神经元细胞、内皮细胞）之间的沟通/相互作用不足的作用需要澄清。
经过 2 年的实验研究，迷走神经在调节炎症反应和脓毒症结果方面发挥着重要作用，迷走神经刺激在脓毒症患者中的作用仍未得到解决。在一项试验性随机对照试验中，经皮耳迷走神经刺激可降低炎性细胞因子，但不影响器官功能（61).同样，对周围神经系统的直接干预也未能改善肾功能
器官损伤与功能障碍之间的关系知之甚少，并且对脓毒症的适应性反应与适应不良反应的构成缺乏了解。脓毒症与宿主合并症在器官功能障碍中的作用尚不明确。我们并不完全了解什么代表足够的器官功能。这使得研究器官损伤和功能障碍的病理生物学变得困难 实时研究人类细胞和组织对脓毒症反应的方法的发展将极大地有助于我们理解脓毒症如何单独和集体影响器官。有必要设计更好的方法来探索器官和组织特异性病理生理学，并提高我们对非循环细胞作用的理解。此外，还需要确定脓毒症如何影响器官内的细胞，什么构成对脓毒症的适应性与适应不良的细胞和器官反应，以及器官和系统的相互作用如何导致脓毒症期间的健康和适应不良反应。2B：我们如何识别器官功能障碍？ 脓毒症患者会出现一系列实验室和生理指标，这些指标与疾病严重程度和结局相符。目前，器官损伤和/或功能障碍的诊断依赖于替代指标，例如常用的实验室检查（例如动脉血气分析、肝功能检查、肌酐和凝血标志物）和影像学检查结果。2016 年，脓毒症 3 工作组修订并澄清了脓毒症和脓毒性休克.除了澄清脓毒症被定义为“由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍”外，他们还重点介绍了 SOFA 的使用，该 SOFA 结合了实验室变量和干预措施，以识别临床脓毒症。基线升高或 SOFA 评分升高与死亡率呈正相关. 关于适应性和适应不良功能的区分仍然缺乏明确性，这在很大程度上是因为缺乏金标准。临床研究依赖于器官衰竭的替代指标，而不是器官功能的直接测量。区分器官损伤和器官功能障碍仍然存在问题。
需要注意的是，临床上不再使用SOFA评分的某些要素，使用替代血管加压药，并且某些器官不包括在SOFA评分中，这共同提示SOFA评分应进行修订. 器官损伤和功能障碍的定义有待进一步明确。评估器官功能的方法，无论是通过生物活性还是更接近功能相关活动的代理指标，都将有助于识别功能障碍。由于器官通常有多种代谢途径（例如肾脏、肝脏），因此问题在于应该研究一种功能性途径还是多种途径，以及如何确定这些途径的优先级？如果这些终点是有帮助的，就需要在病理生物学的背景下理解它们，它们是内在的还是外在的，它们是如何被引出的，以及通过什么机制。开发直接评估人体器官功能的实用方法，而不依赖替代测量，将有助于推动对器官损伤和功能障碍的理解。
2C：血液生物标志物（例如细胞因子、趋化因子、脂质介质、代谢物）和/或循环白细胞和血小板的活化谱可用于了解特定器官内发生的情况吗？ 生物标志物可用于识别器官损伤和功能障碍，并跟踪对治疗的反应。有些可能大致反映了器官病变的严重程度，例如肝损伤（转氨酶水平升高）、肝功能障碍（例如胆红素水平适度升高）、肝衰竭（胆红素升高、严重凝血功能障碍），但不可否认，存在许多混杂因素。人体研究表明，脓毒症中多种生物标志物的水平发生了变化，并且它们与器官衰竭和死亡率相关，包括内皮活化和损伤的标志物、长链非编码RNA、癌症蛋白生物标志物和脑利钠肽.白细胞活化和功能的标志物也与脓毒症结局相关.红细胞和血小板参数可预测脓毒症的严重程度和结局. 使用生物标志物、细胞和血小板在组织和器官水平上了解脓毒症病理生物学的效用尚不清楚。脓毒症患者循环微粒增加，但应明确其保护作用或有害作用。许多生物标志物的一个重要局限性是，它们没有告知解释生物标志物上升的确切过程。一些标志物可能更具体或更能说明该过程，但大多数生物标志物和器官病理学之间的直接机制联系尚未得到表征。仍然缺乏数据证实循环生物标志物反映了组织水平（例如，神经系统、脂肪组织、脉管系统、间质间隙）的情况。因此，它们在识别和跟踪器官功能障碍或指导治疗方面的效用仍然缺乏明确性。 需要不断创新结合使用临床特征、功能测量和实验室终点（例如影像学、生物标志物、生理学、神经认知）的方法，以了解器官损伤和功能障碍的病理生物学和进展，并指导人类脓毒症研究。需要进一步描述特定生物标志物或生物标志物模式、单个或多个器官损伤或功能障碍之间的关系。
3A：脓毒症患者低血压或灌注不足后最初 24 小时内的最佳液体管理是什么？ 脓毒症患者的初始液体管理是治疗的一个重要方面，多年来一直备受争议。尽管液体复苏是重症患者最常见的干预措施之一，但指导脓毒症患者液体复苏的证据却很少。目前的 SSC 指南建议，对于出现低血压（平均动脉压 [MAP] < 65 mm Hg）或低灌注（乳酸 > 4 mmol/L）的脓毒症患者，应在早期进行固定的 30 mL/kg 平衡晶体液快速复苏。推荐的这一输液量是基于脓毒症血流动力学管理的回顾性研究和 RCT 观察结果，这些研究和观察结果表明，患者在随机分组前平均接受 30 毫升/千克的输液，这表明这是标准的临床实践。指导脓毒性休克初期液体复苏后液体管理的证据并不多。目前的 SSC 指南建议在动态血流动力学变量的指导下追加输液，但由于数据不足，没有就自由或限制性输液策略提出建议。自 SSC 指南发布以来，有两项大型多中心 RCT 研究未能证明采用自由输液策略或限制性输液策略在治疗效果上存在差异；此外，随机分配 1 年后，在死亡率、与健康相关的生活质量或认知功能方面也未发现任何差异。 有必要进行研究，以确定脓毒症伴低血压和灌注不足期间液体复苏的最佳方案，不仅用于初始复苏，也适用于持续复苏。目前固定容量复苏的建议得到松散的支持，虽然这个近似值可能对许多患者有益，但很难相信这种精确的复苏量对所有患者都是必需的或有益的，无论个体因素如何，如合并症、疾病严重程度和脓毒症的来源.在质量改进研究中，液体复苏是包括早期识别和抗生素在内的一系列措施的一部分，并且与死亡率的改善有关.然而，束中每个元素的相对贡献是未知的。此外，评估液体复苏适当时机的研究因其观察性设计而受到混淆。
早期使用血管加压药可能有助于限制液体复苏量，甚至改善对快速输注液体的反应。在对伴有低血压或低灌注的脓毒症患者进行初步治疗期间，适度液体复苏和早期使用血管加压药的方法在过去几年中受到了关注。在两项 RCT 研究中，自由输液与限制性输液没有差异，但在急诊室进行的试验中，约有三分之一的患者不需要接受 ICU 治疗。在两项研究中，两组患者的输液量相差约 2 升，这可能不足以产生结果差异。最后，在急诊室研究的两组中，约有 20% 的患者在随机分配时已经接受了血管加压药，而在重症监护室研究中，100% 的患者在随机分配时已经接受了血管加压药；因此，这些试验并不能直接为早期使用血管加压药提供信息。虽然研究结果相似，但这并不意味着这两种方法都可以根据临床医生的偏好随意使用。这些研究并没有为脓毒症患者的最佳输液管理提供答案，尤其是在输液管理的个体化方面，因为特定组别中的所有患者都接受了相同的方法。有些患者的具体病情可能会从更严格或更宽松的方法中获益，而另一些患者则会受到伤害，但仍需确定这些群体。
脓毒症患者的血流动力学治疗显然将受益于早期液体复苏的研究。一种可能的方法包括根据临床情况将固定容量的 30 mL/kg 晶体液与少量或多液进行比较。这在缺乏血流动力学监测来指导液体输注的情况下非常重要。或者，应研究结合临床情况并使用动态变量或被动抬腿试验 （PASSIVE LEG ELEVATION TEST， PLR） 预测液体反应性的个体化治疗，并将其与固定容量初始复苏进行比较。此外，早期输注去甲肾上腺素以限制液体给药的策略对于研究和确定是否首先开始输液、先使用血管加压药或同时使用两者的低血压患者也很重要。
3B：在复苏早期阶段预测脓毒症患者液体反应性的最佳血流动力学工具是什么？ 在复苏过程中，尽管仍可观察到灌注异常，但对液体有反应的患者比例迅速下降。在脓毒性休克患者中，反复补充液体会增加液体超负荷的风险，并与更差的预后相关。因此，在初步复苏后，通过预测液体反应性，应能限制对液体可能有反应的患者进行输液 . 动态指数和 PLR 比静态参数更能预测输液反应性。动态指数基于心肺相互作用，包括脉压或每搏量的呼吸变化、腔静脉大小的呼吸变化、呼气末暂停、潮气量（Vt）挑战、叹气或呼气末正压测试。这些指标的常见局限性是自主呼吸、肺顺应性低、使用低 Vt 通气、右心室功能障碍和心律失常。PLR 诱导的心输出量（CO）变化可能是可靠预测输液反应性的替代方法，可用于自主或机械通气的患者，并能克服使用心肺相互作用的测试的大部分局限性。 虽然 PLR 很有吸引力，但它需要测量CO，而CO并非总能测量到。在 PLR 过程中使用体积描记法或毛细血管再充盈时间 (CRT) 似乎很有前途，但还需要进一步评估。在通气患者中，潮气末 CO2 的变化可用于反映 CO 的变化，但这些变化通常相对较小。使用低 Vt 通气是使用心肺相互作用预测体液反应性的测试中最常见的局限性。虽然 Vt 挑战在概念上有吸引力，而且有实证依据，但其在非选择人群中的价值仍有待评估。每种评估输液反应性的测试都有一个不确定/灰色区域，这使得临床决策在很多时候具有挑战性。虽然不同的动态变量具有不同的诊断能力，但将不同的测试结合在一起是否能提高诊断准确性还不得而知。在手术后患者中，将液体反应性动态评估纳入目标导向疗法已显示出更好的疗效，包括降低死亡率。然而，对脓毒性休克患者预后的影响还不太清楚，尽管有研究显示输液量有所减少。 需要进行大型研究，比较不同测试和指标的诊断准确性，以预测液体反应性。此外，重要的是要探索哪些检查在特定环境中最有价值，例如自主呼吸、肺顺应性低和右心室功能障碍，以及检查组合是否提供附加值。最后，应进行研究，使用液体反应性预测来评估复苏策略对结局的影响。
3C：哪些指标可以预测最佳液体复苏？ 最佳液体复苏通常基于液体反应性患者的组织灌注改善，且无液体耐受性差的迹象。临床变量，如尿量、意识水平、皮肤花斑或 CRT，是评估组织灌注的简单方法，尤其是在资源有限的环境中。在脓毒性休克的早期阶段，与乳酸靶向复苏相比，外周灌注引导下复苏可能与更低的死亡率、更快的器官功能障碍恢复和更少的治疗干预使用相关.使用 CRT 评估外周灌注来指导复苏，导致给与液体显著减少.
生物指标，例如混合静脉血氧饱和度（Svo2）/中心静脉血氧饱和度 （Scvo2）、血乳酸和静脉动脉二氧化碳差（Pvaco2），目前用于床旁评估 CO 的充足性 .低 Scvo2（用作 Svo 2的替代指标）提示氧输送不足，当休克持续存在时，增加CO是一种选择，但适当的治疗取决于休克的类型和是否存在混合休克状态。在休克状态下，高 Pvaco2值 （> 6 mm Hg） 与不良结局 .微循环异常常见于脓毒性休克患者，其持续时间和严重程度与器官衰竭和死亡率相关.持续性高乳酸血症可能是脓毒性休克患者组织灌注不足的信号，因此乳酸测量可用于指导复苏.初始复苏后，舌下微循环与全身血流动力学之间的相关性通常较差，并且补液仅能改善早期脓毒症患者的微循环.此外，除了 Pvaco2，用于评估组织灌注的替代标志物与舌下微循环变化的相关性较差. 评估液体不耐受更为复杂。它通常依赖于临床体征（水肿）、生物指标（Pao2/Fio2）、血流动力学和超声变量。值得注意的是，没有一个是孤立的。例如，水肿患者可能仍对液体有反应，因为有明显毛细血管渗漏的患者的血管内容量和总容量可能不平衡，而有脱水体征的患者可能对液体无反应。 虽然低血压通常用于触发补液，液体对 MAP 的影响变化很大。更重要的是，补液旨在增加组织灌注，但 MAP 是组织灌注的不良指标。各种组织灌注指数（例如，ScVo2、血乳酸、Pvaco2，微循环）对补液的给与仍然不明确。尿量可能因许多其他因素而改变，因此可能无法代表组织灌注不足。
不同的灌注变量具有不同的归一化时间。因此，在给定时间对患者的最佳值存在不确定性。虽然 Pvaco2已显示出良好的预后价值，尚不确定复苏是否应减少或使 Pvaco2 正常化、以及是否基于 Pvaco2 的复苏疗法可以改善结果。此外，高乳酸血症是灌注不足的非特异性标志物，乳酸下降缓慢。因此，在不同时评估组织灌注的情况下追求乳酸正常化可能会导致液体超负荷，从而可能增加死亡率或发病率。以微循环为目标的复苏很有吸引力，但缺乏临床试验。在液体复苏期间，应使用哪些（如果有）特定的微循环变量，其目标值应是多少以及微循环的改善水平应被视为最佳水平尚不清楚。在研究微循环靶向治疗是否能改善预后之前，应解决这些基本问题。最近发表了一项微循环靶向治疗试验，但在三分之二的病例中，临床医生未能遵循基于微循环的建议（ CRT靶向复苏似乎很有希望，但该技术尚未标准化，这可能会降低评估者之间的可靠性。结局研究将CRT与基于乳酸的策略进行了比较，但尚未进行其他头碰头比较。 虽然目前使用不同的灌注变量来触发液体给药，但研究应更好地表征这些变量对液体的反应。需要更多的研究来确定各种指数的阈值，以确定最佳液体复苏（有什么改进吗？还是规范化？研究应确定联合使用各种组织灌注标志物对最佳液体复苏和结局是否有益处。应在脓毒性休克的各种亚表型中进行 CRT 靶向复苏的结局研究。3D：脓毒症诱发的灌注不足初始复苏的最佳液体是什么？
晶体液体输注是最新SSC指南中建议在脓毒症复苏期间进行的初始液体疗法。此外，SSC建议优先使用平衡晶体液而不是盐水。长期以来，关于平衡晶体液在复苏中是否优于生理盐水存在争议，因为生理盐水可能导致高氯性酸中毒的风险。对平衡晶体液的建议基于一项单中心实用性聚类随机交叉试验，该试验显示重症患者随机接受平衡晶体液与生理盐水相比，可以改善死亡率、需要肾脏替代治疗（RRT）和急性肾损伤（AKI）的复合结局。然而，SSC指南发表后出现了新的证据。一个包括优先使用平衡晶体液而不是生理盐水的多方面实施计划与主要肾脏事件的减少相关，这证实了另一项序贯期间干预研究的结果。两项大型多中心RCT未能证明平衡晶体液的益处。这些试验的事后分析暗示，在入组前仅接受平衡晶体液的脓毒性休克患者中可能有些益处。一项包括六个低偏倚风险RCT，并涉及近35,000名重症患者的荟萃分析，通过贝叶斯分析显示了90天死亡率下降的高概率（89.5%），估计效应范围从9%的降低到1%的增加，与使用平衡溶液有关。然而，作者承认使用频率统计学（具有二分化的是/否答案）, 置信区间会得出一个平衡溶液不降低死亡率的结论。
另外，一项包括 69 项研究、3 万多名患者的荟萃分析比较了危重症（非脓毒症）中的胶体和晶体。结果表明，与晶体液相比，使用淀粉、右旋糖酐或白蛋白（中等确定性证据）或明胶（低确定性证据）对死亡率的影响可能很小或没有影响。不过，还可以考虑其他影响。淀粉会略微增加输血和 RRT 的需求（中等确定性证据），而白蛋白不会改变 RRT 的需求（低确定性证据）。因此，SSC 指南建议不要使用淀粉进行复苏，同时建议在接受大量晶体液的患者中使用白蛋白。人血白蛋白具有多种特性（包括抗氧化和抗炎作用、糖萼稳定作用、正性肌力作用），因此可能被用于脓毒症和脓毒性休克患者的初期复苏。少量 20% 人血白蛋白可改善血流动力学，降低每日液体平衡。 用于复苏的最佳晶体液尚不清楚。虽然在高氯血症患者中应明确避免使用0.9%的生理盐水，在需要多次复苏的患者中也应避免使用，但尚不清楚在无高氯血症的脓毒症患者中，仅需要适量复苏液的平衡晶体液之间是否存在差异。诚然，有时很难预测哪位患者可能需要大量药物，但当氯水平升高时，停止给予 0.9% 生理盐水很容易。在入组前已经接受平衡晶体液的脓毒症患者中观察到平衡晶体液的有益作用，但许多因素可能会混淆这些非分层亚组分析.此外，还可以考虑非复苏液的成分，因为这些液体通常构成大部分输注液体.然而，与早期脓毒症和脓毒性休克的平衡解决方案相比，使用白蛋白作为首选液体疗法仍存在争议，结果喜忧参半。一些研究表明，在脓毒性休克患者中给予人白蛋白复苏可能会提高生存率，而最近针对危重患者（非脓毒症特异性）的更大规模荟萃分析并未显示获益.值得注意的是，这些研究并未关注初始复苏，meta分析中包含的一些研究是陈旧的，并且大多数研究没有将死亡率作为主要终点.与此相关的是，关于选择人白蛋白而不是晶体蛋白的成本和公平性，还有其他悬而未决的问题。 应进一步研究将平衡晶体液与0.9%生理盐水用于无高氯血症或酸中毒的患者进行比较。此外，尽管整体 ALBumin 意大利结局感染性休克 （ALBIOS） 试验显示白蛋白对生存率没有影响，但事后亚群分析表明，白蛋白给药可能会改善脓毒性休克的结局。未来应仅招募脓毒性休克患者的试验。ALBumin 意大利结果感染性休克 2 平衡研究 （NCT03654001） 在 2 × 2 析因设计中比较了白蛋白、平衡晶体液和 0.9% 的盐水，就是其中之一。该研究已经结束了 1272 名感染性休克患者的入组，并可能更好地了解白蛋白对死亡率的影响。试验还应评估引入白蛋白的最佳时间/指标是什么（早期复苏？在给定容量的晶体液后？根据白蛋白水平？如果是这样，在哪个水平？在水肿患者中？）
问题 4：治疗感染性休克不同阶段的最佳血管加压药方法是什么？ 4A：血管加压药治疗的目标是什么（例如，平均动脉压、器官特异性灌注压、舒张压）？ 保持或恢复微循环血流并改善器官灌注的最佳血流动力学目标仍存在争议。SSC 指南建议初始 MAP 目标值为 65 mm Hg，而不是更高的 MAP 目标值。然而，观察数据显示，随着血压阈值从 85 mm Hg 降至 55 mm Hg，死亡率和 AKI 风险逐渐增加。其他研究也报告了 MAP 与死亡率之间的类似联系，MAP 阈值大多高于 65 mm Hg。在某些灌注指数严格正常的患者中，轻度低血压（MAP 60-65 mm Hg）是可以耐受的。有研究对稳定阶段的不同血压阈值进行了评估，但没有对初始阶段的血压阈值进行评估。与较低的血压阈值相比，较高的血压阈值未能提高存活率。在所有这些试验中，较低 MAP 组所达到的实际 MAP 远高于目标 MAP，因此低于 65 mm Hg 的 MAP 目标尚未得到真正的测试。 此外，器官血流取决于器官特异性灌注压力，灌注压力由流入和流出压力（中心静脉压 [CVP]）、间质压力或周围压力（以最高者为准）之间的差值决定。自动调节阈值（器官中血流直接取决于灌注压力的 MAP 值）因器官而异，并且还受到先前存在的慢性器官损伤的影响。最后，受体类型和密度因器官而异，因此对血管舒张性休克的统一方法具有挑战性。 在脓毒性AKI患者中，平均灌注压（MPP）不足（定义为病前MPP与复苏期间达到的MPP之间的差异）与重度AKI相关.在一项初步研究中，根据患者病前 MPP 个体化 MPP 目标可降低 AKI 的发生率.慢性高血压患者和自然低血压 （BP） 患者可能受益于调整后的血压目标。在一些随机对照试验中，慢性高血压患者受益于较高的MAP目标，但另一项试验未能重现这些结果。 脓毒症还与内皮通透性增加、白细胞粘附和微血管血流异质性有关。微循环功能障碍可能持续存在，即使达到 MAP 大于 65 mmg Hg. 临床上使用的全组织灌注主要指标是 Scvo2 或 Svo2、乳酸和 Pvaco2 差。三项比较 Scvo2 驱动方案与常规治疗的研究并不支持将 Scvo2 作为复苏终点，但重要的是，大多数患者在纳入时 Scvo2 已在目标范围内。乳酸被用作组织缺氧的标志物，但脓毒症患者出现高乳酸血症还有其他一些原因。然而，组织缺氧在早期阶段占主导地位。此外，乳酸动力学通常落后于 Scvo2 和 Pvaco2 等其他指标。最后，花斑评分或 CRT 等皮肤灌注参数已被认为是灌注不足的重要标志。ANDROMEDA-SHOCK 试验未发现 CRT 与乳酸靶向复苏之间在 28 天死亡率上存在显著差异，但 CRT 引导的队列在 72 小时内器官功能障碍较少。通过贝叶斯再分析，使用频数分析法得出的 28 天死亡率无显著差异变得显著了。 相比之下，在一项随机对照试验中，纳入了需要血管加压药和乳酸浓度升高的休克患者，与接受常规治疗的患者相比，被分配到将微循环灌注监测纳入治疗计划的患者的死亡率没有变化。然而，在60%的病例中，主治医生没有实施微循环分析建议的治疗干预措施。重要的是，Scvo2， Svo2、乳酸、Pvaco2、CRT 和舌下微循环监测均未告知器官特异性灌注，也未提示需要干预。事实上，这些变量的正常值并不能防止内脏区域、肾脏或大脑灌注改变的发生。此外，当异常时，这些并不表明应该支持哪种干预。 在不考虑其他灌注指标或血管加压药不良反应的情况下靶向 MAP 导致了不明确的结果，因此不应孤立地考虑 MAP 阈值。需要确定在床旁易于测量的可靠微循环健康指标，以及可以指导基于生理学的复苏的器官特异性灌注目标。正在进行靶向组织灌注指导策略的试验（NCT02579525，NCT05057611）。然而，皮肤灌注与器官特异性微循环之间的关系尚不清楚。微循环的特定生物标志物是否具有指导血管加压药治疗的作用尚不清楚。 脓毒症的不同亚表型已被鉴定，但它们是否需要特定的血管加压药支持或其他灌注靶点尚未被发现.在定义这些亚表型时，通常不考虑对血管加压药的反应，即使不同的轨迹与不同的结局相关。选择对加压素有反应的患者可以通过使用负荷剂量，但其他血管加压药不太可能发生这种情况。还需要确定灌注目标是否应根据脓毒症的阶段.最后，舒张动脉压 （DAP） 低（例如 < 40 mm Hg）的低血压提示血管张力降低。DAP的作用和舒张期休克指数（计算方法为心率除以DAP）作为血管加压药治疗的靶点尚未得到研究。 需要研究将目前使用的血流动力学变量与对不同关键器官（如果可能，包括器官本身内的微血管）灌注的直接评估进行比较，以了解其他技术的价值和局限性。这些研究应考虑不同的脓毒症亚表型、患者合并症和复苏阶段。无论是直接的（即舌下视频显微镜检查）还是间接的（例如 CRT 和 Pvaco2）微循环的评估可用于个体化血压目标仍需评估。了解不同器官的受体类型和密度也可以指导血管加压药的选择，避免使用不太可能改善器官功能的药物。此外，专注于预防特定类型器官功能障碍（即 AKI）的研究需要考虑对其他器官的影响。用于实现器官特异性灌注目标的策略可能会导致其他器官的意外功能障碍或伤害，这是合理的。最后，需要在器官衰竭发生前指示早期灌注/微循环功能障碍和“器官应激”的工具（例如影像学、生物标志物），以便为及时修改和调整复苏策略提供机会。
延迟纠正低血压与死亡率增加。虽然有些患者可能单独对液体治疗有反应，但其他患者需要血管加压药支持。SSC 指南未指明补液与血管加压药的优先顺序，也未指明时机。实验研究表明，早期引入血管加压药可减少对复苏液体的需求并改善组织灌注.在一项使用倾向匹配的观察性研究中，早期开始使用去甲肾上腺素与较低的液体量、较低的正体液平衡和较低的 28 天死亡率。一项小型随机对照试验表明，在初始 30 mL/kg 晶体液后早期使用去甲肾上腺素与更多的休克控制以及更少的心源性肺水肿和心律失常相关. 目前尚无可靠的工具可以确定哪些患者需要立即开始使用血管加压药，哪些患者应首先接受补液治疗。低 DAP 或低动脉弹性提示患者仅对液体无反应。此外，尚不清楚哪些患者特异性特征对确定时机最重要，以及是否有任何其他因素（即脓毒症类型，包括致病病原体、感染部位或器官功能障碍模式）起作用。 开发现成的工具（例如影像学技术、生物标志物）至关重要，以识别立即开始使用血管加压药的患者以及可以安全推迟血管加压药支持的患者。未来的血管加压药时机研究应包括脓毒症不同亚表型的比较，评估血管加压药时机对不同急性和慢性合并症患者的影响，并评估早期血管加压药支持在脓毒症诱导的“器官应激”患者中的作用。
4B2：血管加压药在什么情况下可以外周给药？ 传统上，血管加压药是通过中心静脉通路给药的。然而，获得中心静脉许可可能很耗时，导致血管加压药的启动延迟。探索通过外周导管使用血管加压药的安全性的研究表明，与可行性和不良反应。一些最初通过外周通路接受血管加压药的患者在 ICU 住院期间从未使用过中心静脉导管。然而，外周静脉插入的失败率达到 15%，外周静脉通路的感染并发症更常见。当通过外周静脉给予血管加压药时，存在外渗的担忧，但发生率似乎相对较低，当外周静脉使用时间少于 6-12 小时时，后果通常很小。基于此，SSC 指南得出结论，通过肘前窝近端放置良好的外周导管在短时间内给予血管加压药不太可能导致局部组织损伤.然而，应该注意的是，来自中心静脉导管（即 Scvo2， Pv-a co2梯度和CVP）无法在外周准确测量。 尽管血管加压药在外周给药而不是中心静脉给药时更早开始，但仍需要进行评估各种药物的比较安全性以及不同剂量范围和浓度的研究。此外，有一些证据表明，放置在更近端的较大导管更安全，但外周导管的理想口径和首选部位尚未发现。通过外周静脉给予一种以上的血管加压药尚未研究。
需要有足够把握度的前瞻性研究，以提供更好的证据来证明脓毒症患者血管加压药的外周静脉加压药的充分性和安全性。特别是，需要确定可以安全外周给药的血管加压药治疗的最大剂量和持续时间以及最受益的患者的特征。未来的研究还应包括对高危人群的具体分析。
4B3：肾上腺素在感染性休克中的作用是什么？ 使用肾上腺素可能有两个主要原因：其血管加压作用（作为一线用药或抢救用药）及其肌力特性。与去甲肾上腺素相比，肾上腺素是一种儿茶酚胺类血管抑制剂，具有更强的 β1- 和 β2 肾上腺素能活性。这种不同的药理作用导致肾上腺素的心率和乳酸水平更高。有趣的是，可能由于舒张时间有限，肾上腺素的 CO 值可能不会更高。两项研究比较了休克患者一线使用肾上腺素和去甲肾上腺素的情况。两项试验均显示，两种药物对 MAP 的升高作用相似，但使用肾上腺素的第一天就会出现心动过速、高乳酸血症和 pH 值降低。90 天的死亡率没有差异，但在一项试验中，13% 被分配使用肾上腺素的患者因更频繁的不良反应而改用开放标签去甲肾上腺素。在另一项试验中，脓毒性休克患者被分配到肾上腺素单药治疗或去甲肾上腺素加强制性多巴酚丁胺治疗，后者可逐渐减量。在一项包括 67 名脓毒症患儿的研究中，去甲肾上腺素加多巴酚丁胺与肾上腺素进行了比较，结果发现，去甲肾上腺素/多巴酚丁胺治疗休克的时间更短，发生难治性休克的患儿更少。 关于正性肌力特性，观察性研究显示，在脓毒性休克患者中，多巴酚丁胺、左西孟定或肾上腺素的辅助作用与较高的死亡率之间存在关联。然而，接受这些正性肌力药物的患者去甲肾上腺素剂量和乳酸水平都较高。心源性休克的间接证据也表明，与去甲肾上腺素相比，肾上腺素可能会造成危害。 尽管肾上腺素已被用作脓毒性休克和心功能不全患者的去甲肾上腺素辅助或替代药物，但试验尚未评估肾上腺素对这一患者亚群的疗效，并且尚不清楚如何识别可能受益于正性肌力支持的个体患者。此外，尚不清楚单个儿茶酚胺如何对特定器官功能产生不同的影响，以及一个器官的改善是否可能与其他器官微循环的损害有关。目前还不清楚肾上腺素对乳酸浓度和动脉pH值的瞬时影响是否会导致主要结局的差异。 由于肾上腺素通常在资源匮乏地区可用，并且由于现有研究的不确定性，因此，在不强制添加多巴酚丁胺的情况下，应将一线肾上腺素与去甲肾上腺素进行比较。需要更多的试验来评估治疗策略，特别是脓毒性休克和心功能不全患者，如超声心动图等工具所检测的那样。此外，这些试验应包括器官特异性生物标志物的测量和重要器官微循环的（间接）评估。此外，研究应评估肾上腺素是否有益，特别是与多巴酚丁胺或注射剂（例如米力农）相比，对于面临去甲肾上腺素剂量增加或持续灌注不足的心功能不全患者亚型患者。最后，未来的试验可能会考虑与30至60天死亡率不同的临床终点，例如存活天数和无器官功能障碍以及器官功能改善，以及恢复基线功能前的生活质量和康复持续时间。
4B4：对于接受去甲肾上腺素和加压素治疗的感染性休克患者，应该先停用哪种药物，如何停药？ 对于单用去甲肾上腺素而 MAP 水平不足的患者，建议在去甲肾上腺素的基础上添加血管加压素（辅助性血管加压素）。血管加压素既可作为血管加压素，也可作为 '内分泌替代疗法'。在脓毒性休克早期，内源性血浆血管加压素浓度会升高，但在休克发生后 48 小时内会迅速降至正常范围，从而导致 '血管加压素相对缺乏'。此外，皮质类固醇可能会抑制血管加压素的分泌。在唯一一项专门评估同时使用去甲肾上腺素和血管加压素的停药顺序的试验中，首先减量去甲肾上腺素会更频繁地导致低血压。 相反，在包括唯一一项随机试验和几项观察性研究在内的单个患者数据荟萃分析中，首先停止或减少去甲肾上腺素与低血压发生率降低有关，但不影响短期死亡率。然而，其他研究也报告了类似的低血压发生率。评估血管加压素的内源性释放以预测停止外源性血管加压素输注后发生低血压的情况可能很有吸引力。遗憾的是，血管加压素的测量很难进行。copeptin 是一种稳定的多肽，与血管加压素一起释放，测量 copeptin 可以反映血管加压素的内源性释放。在停用血管加压素后，协肽水平的降低与低血压有关。没有一项研究对停止使用血管加压素的策略进行评估。观察性研究将血管加压素减量与突然停药进行了比较，但并未发现低血压发生率或重症监护室出院时间的组间差异。 对于接受去甲肾上腺素和血管加压素治疗的患者，最佳的停药顺序尚不确定，因为不同研究的结果截然相反。目前还不清楚首次停用血管活性药物后出现低血压是否会影响预后。初步数据表明，作为血管加压素缺乏标志物的 copeptin 可能有助于识别在停止使用血管加压素时容易出现低血压的患者。此外，最佳的血管加压素停药策略（即减量给药与突然停药、断药速度（如果使用断药））以及停药策略是否会影响最佳停药顺序仍有待确定。 未来的试验应评估联合血管加压药停药决策的最佳时机。这包括去甲肾上腺素剂量减少到特定阈值以下、联合血管加压药治疗的持续时间和恢复内源性加压素轴，此外还评估血管加压药停药顺序和停药策略（可能在二乘二析因试验中）对死亡率、器官功能和无心血管支持天数等基本终点的影响。需要确定表明个体患者“准备停止血管加压药”的工具（例如器官特异性生物标志物、影像学检查等）。还应进一步研究加压素停药后生物标志物（如 copeptin）在预测低血压中的作用。问题 5：个性化/精准医疗方法能否确定最佳疗法以改善患者预后？ 个性化医疗提供了根据患者的基线特征、实际临床状况和轨迹优化治疗的机会。然而，由于在个体患者水平上预测治疗反应具有挑战性（个性化医疗），目前的工作重点是阐明具有相似特征的患者群体的有效方法（精准医疗）.精确度可能基于几个方面，包括（但不限于）脓毒症的来源、合并症以及与既往病史或对损伤的反应相关的患者免疫状态、器官功能障碍或血流动力学特征. 脓毒症与对感染的免疫反应改变.从历史上看，脓毒症被认为是细胞因子介导的过度炎症期，与刺激先天性或适应性免疫.然而，免疫反应性低反应性也同时被报道.这种紊乱的免疫反应可能在血流动力学受损和器官功能障碍中发挥重要作用，因此可能是治疗的靶点。 脓毒症和脓毒性休克常伴有血流动力学损害。随机分配特定药物或治疗算法未能改善预后。然而，这些试验并未对心血管状况进行精确评估以丰富预测。在脓毒症和急性呼吸窘迫综合征中，超声心动图可确定特定的心血管亚型。基于多种方法，包括基线特征、血液动力学、基因组学、RNA 测序和生命体征的演变，脓毒症患者的不同亚型已被定性。这些亚型与不同的不良预后风险相关，但也可能影响治疗反应。通过对脓毒症相关性 AKI 患者的临床和炎症/内皮生物标记物数据进行潜类分析，发现了两种 AKI 亚型，它们的短期肾功能恢复和 90 天死亡率各不相同。对血管加压素和脓毒性休克试验的参与者采用了一种简约的亚表型策略，观察到两组患者的治疗效果存在差异，AKI 亚表型 1 患者在使用小剂量血管加压素后生存获益，而 AKI 亚表型 II 则相反。 免疫和血流动力学反应与随后的器官衰竭之间复杂的相互作用仍有待更充分的了解。虽然免疫反应亢进是脓毒症的特征，但免疫衰竭也会发生。由于缺乏免疫反应和识别延迟，炎症反应轻微的患者死亡风险最高。过去几十年来，大多数针对败血症的疗法都侧重于阻断败血症细胞因子介导的初始高炎症阶段。这些试验未能证明 28 天死亡率有所改善。然而，在不加区分的脓毒症人群中没有短期生存益处并不意味着在特定人群中缺乏临床疗效。虽然从生命体征到多尺度全息图学，已经提出了许多识别脓毒症患者亚群的方法，但这些方法尚未普及或进入大规模临床应用。在同一数据集中应用不同的亚表型分类，无法识别出具有可比性的患者群体。因此，亚表型分类的各自价值仍有待确定。此外，尽管在概念上很有吸引力，但区分特定患者群体的能力是否会使患者获得更好的治疗效果仍有待发现。
在器官衰竭发展之前识别早期器官功能障碍发作的工具仍需改进。器官特异性生物标志物通常在生物体液中测量，但它们是否反映组织和器官内的状况尚不清楚。因此，器官支持疗法目前在证明明显的器官功能障碍时应用，但预防性干预通常不可行。需要适当的血流动力学支持，以便有时间恢复。各种血流动力学亚表型对治疗的反应可能有所不同。正在开展针对不同血流动力学亚表型的液体、正性肌力和血管加压药疗法的前瞻性研究. 迫切需要在功能障碍发生之前在床边识别表明脓毒症相关“器官应激”早期阶段的生物标志物。应探讨有针对性的干预措施对预防这些高危患者器官衰竭的作用。 此外，还迫切需要识别脓毒症相关器官功能障碍患者，这些患者更有可能从最佳时机和选择性靶向的特定干预措施中获益，以及那些不太可能有反应或可能受到伤害的患者。 确定具体干预措施的目标人群至关重要。对某些治疗干预的反应已被证明根据特定脓毒症亚表型.因此，确定哪种疗法最适合哪种特定的亚表型至关重要。更好地定义促炎和抗炎状态对于更好地确定哪些患者可能受益于抗炎药或免疫刺激至关重要。这是否应基于细胞因子谱和免疫状态或临床亚表型的血液标志物的评估仍有待确定。开发床旁诊断以支持这种方法至关重要。在某些时候，人工智能也可能有助于更好地定义这些配置文件.理想情况下，调查特定方法的研究应考虑不同的脓毒症亚表型、脓毒症阶段和患者合并症，不仅评估 28 天死亡率，还评估其他以患者为中心的重要结局，包括心理健康和生活质量。类似的考虑也适用于血流动力学和器官支持。 多个临床领域的知识进步已被纳入 '脓毒症生存运动 '指南的逐步迭代中，从而为脓毒症的短期和长期管理提供了循证建议。然而，现有证据的强度并不高，知识缺口很大，脓毒症的死亡率仍然很高。所确定的优先事项是脓毒症和脓毒性休克研究的路线图。
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