Short-term fasting of a single amino acid extends lifespan 作者：Tahlia L. Fulton, Mia R. Wansbrough, Christen K. Mirth, Matthew D. W. Piper GeroScience：2024/02/02 Diet and health are strongly linked, though the strict changes in diet required to improve health outcomes are usually difficult to sustain. We sought to understand whether short-term bouts of amino acid–specific modifications to the diet of Drosophila melanogaster could mimic the lifespan and stress resistance benefits of dietary restriction, without the requirement for drastic reductions in food intake. We found that flies that were transiently fed diets lacking the essential amino acid isoleucine, but otherwise nutritionally complete, exhibited enhanced nicotine tolerance, indicating elevated detoxification capacity. The protection from isoleucine deprivation increased with the duration of exposure, up to a maximum at 7-day isoleucine deprivation for flies 2, 3, or 4 weeks of age, and a 5-day deprivation when flies were 5 weeks of age. Because of these beneficial effects on toxin resistance, we intermittently deprived flies of isoleucine during the first 6 weeks of adulthood and monitored the effect on lifespan. Lifespan was significantly extended when flies experienced short-term isoleucine deprivation at 3 and 5 weeks of age, regardless of whether they were also deprived at 1 week. These results indicate that short-term bouts of isoleucine deprivation can extend lifespan and highlight its cumulative and time-dependent benefits. Interestingly, we found that isoleucine-deprived flies lost their protection against nicotine within 3 days of returning to fully fed conditions. Therefore, the mechanisms underlying lifespan extension may involve transient damage clearance during the bouts of isoleucine deprivation rather than sustained enhanced detoxification capacity. These data highlight a new time-restricted, nutritionally precise method to extend life in Drosophila melanogaster and point to a more manageable dietary method to combat ageing. 饮食和健康有着密切的联系，尽管改善健康结果所需的严格饮食变化通常很难维持。我们试图了解是否对饮食进行了短期的氨基酸特异性改变；黑腹果蝇；可以模仿饮食限制对寿命和抗压能力的好处，而不需要大幅减少食物摄入。我们发现，短暂喂食缺乏必需氨基酸异亮氨酸的食物，但在其他方面营养完整的苍蝇，表现出更强的尼古丁耐受性，表明解毒能力提高。对异亮氨酸剥夺的保护作用随着暴露时间的延长而增加，2、3或4周龄的苍蝇在7天的异亮氨酸剥夺时达到最大值，5周龄的果蝇在5天的剥夺时达到最高值。由于这些对毒素抵抗的有益影响，我们在成年后的前6周间歇性地剥夺苍蝇的异亮氨酸，并监测其对寿命的影响。当苍蝇在3周和5周大时经历短期异亮氨酸剥夺时，无论它们在1周时是否也被剥夺，它们的寿命都会显著延长。这些结果表明，短期缺乏异亮氨酸可以延长寿命，并突出其累积和时间相关的益处。有趣的是，我们发现缺乏异亮氨酸的苍蝇在恢复到完全进食状态的3天内就失去了对尼古丁的保护。因此，延长寿命的潜在机制可能涉及在异亮氨酸缺乏期间的短暂损伤清除，而不是持续增强的解毒能力。这些数据强调了一种新的限时、营养精确的方法，可以延长患者的寿命；黑腹果蝇；并指出了一种更易于管理的对抗衰老的饮食方法。 不少动物研究告诉我们，适当减少热量摄入，或者是一些间歇性禁食策略有助于延长寿命、促进健康衰老。但要真正做到这一点，却是谈何容易。因此，如果能理解不同营养元素影响健康、长寿的具体机制，将为我们带来更可行的饮食建议。 其中，蛋白质摄入与健康的关系受到了大量关注。人体有9种必须通过饮食摄入的必需氨基酸，其中3种属于支链氨基酸（branched-chain amino acid，BCAA），分别是亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸。这类富含于肉类、乳制品、蛋等食物的氨基酸能够促进肌肉增长，但同时它们似乎与衰老存在一些关联。2021年，威斯康星大学麦迪逊分校一项发表于《自然-衰老》研究通过小鼠实验发现，从断奶后开始减少BCAA摄入，可以延长早衰型小鼠的寿命；此外，从中年开始减少正常小鼠的BCAA摄入，虽然延长寿命的效果相对不明显，但也有改善代谢、延长健康期的作用。去年，该团队又在《细胞-代谢》期刊发文，发现限制BCAA中的异亮氨酸的摄入，能够改善小鼠代谢健康，并且延长寿命。研究分别检验了短期及长期限制异亮氨酸摄入对小鼠代谢、个体寿命以及健康期的影响。其中，短期异亮氨酸限制可以改善年轻小鼠的代谢健康，这些小鼠的体重明显下降、血糖稳态也得到改善。而长期异亮氨酸限制的小鼠体重更轻，血糖控制能力更优，衰弱指数也更低，同时雄性小鼠的寿命也得到了显著延长。最近，莫纳什大学的研究团队为基于异亮氨酸限制的饮食策略提供了新的证据。这项发表于Geroscience的研究在果蝇研究中发现：无需大幅减少总摄入量，短期的异亮氨酸剥夺就能提升抗应激能力、帮助延长寿命。研究作者首先评估了短期异亮氨酸剥夺对尼古丁耐受性的影响。研究发现，短期喂食缺乏异亮氨酸、但其他营养完全的食物，使得果蝇的尼古丁耐受性增强，表明解毒能力提升。其中，异亮氨酸剥夺的保护作用随着暴露时间的延长而增加：对于2~4周的果蝇，保护作用在7天异亮氨酸剥夺时达到最大化；对于5周果蝇，最大值为5天剥夺。随后，研究团队检测了短期异亮氨酸剥夺对果蝇寿命的影响。结果，当果蝇在3周龄与5周龄时经历短期的异亮氨酸剥夺，这些果蝇的寿命均得到显著延长（寿命中位数增长约5%，死亡风险下降约35%）。这些结果表明，短期异亮氨酸剥夺可以延长寿命，并且其收益的累积具有时间依赖性。▲短期异亮氨酸剥夺能提升果蝇的寿命（图片来源：参考资料[3]）有趣的是，研究还发现异亮氨酸剥夺的果蝇在恢复到完全喂养条件的3天内，就失去了对尼古丁的保护。因此，寿命延长的潜在机制可能涉及异亮氨酸剥夺期间的短暂损伤清除，而不是持续增强的解毒能力。综上，这项发现提出了一种新的时间限制、营养精确的方法来延长果蝇寿命，并指出了一种更易于管理的抗衰老饮食方法。论文第一作者Tahila Fulton表示，该研究扩展了我们对于饮食与寿命关联的认识，还可能彻底改变我们对待饮食和寿命的方式，为更具针对性地研究饮食干预背后的机制打开了大门。[1] Fulton, T.L., Wansbrough, M.R., Mirth, C.K. et al. Short-term fasting of a single amino acid extends lifespan. GeroScience (2024). https:///10.1007/s11357-024-01078-3[2] Diet breakthrough: Monash University researchers find simpler alternative to intermittent fasting. Retrieved February 2, 2024 from https://www./science/news-events/news/current/diet-breakthrough-monash-university-researchers-find-simpler-alternative-to-intermittent-fasting
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