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近日加科思宣布其新型SHP2抑制剂 JAB-3312联合KRAS G12C抑制剂glecirasib III期临床试验获得中国CDE批准。目前JAB-3312成为全球首个与KRAS G12C抑制剂联合进入III期研究的SHP2抑制剂。
KRAS虽破解了不可成药的魔咒，但单药治疗数据显示疗效不佳，客观缓解率仅有40%左右，而中位PFS仅约为6个月。因此，联合治疗将是未来KRAS抑制剂研究的重要方向，其中，将KRAS G12C和SHP2抑制剂联用是其中最热门的方向。此项研究是一项随机主动对照 III 期试验设计，旨在评估 JAB-3312 联合 glecirasib 对于一线 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。对照组是目前一线非小细胞肺癌的标准治疗方案，即PD-1抗体与化疗的联合治疗。在2023年ESMO口头报告中公布了初步数据。在入组的129例非小细胞肺癌患者当中：107位患者经历过至少一次RECIST 1.1标准的肿瘤评估。其中，87例患者之前未接受KRAS G12C抑制剂治疗。该试验共设7个剂量组，包括400mg与800mg glecirasib与不同剂量及给药间歇的JAB-3312联用。在58例KRAS G12C突变的患者，38例达到了PR，ORR为65.5%，DCR为100%。其中，800mg glecirasib和2mg JAB-3312的联用剂量组的ORR为86.7%KRAS G12C抑制剂对KRAS突变恶性肿瘤具有显著但有限的疗效，主要是由于“适应性耐药”。近年来发现 KRAS G12C抑制和SHP2抑制具有互补机制，SHP2抑制消除了对KRAS G12C抑制的适应性耐药性并重塑了KRAS突变肿瘤的肿瘤微环境。由此KRAS G12C+SHP2的破冰行动在各路展开。Sotorasib与SHP2抑制剂RMC-46302022年7月14日，安进公布了Sotorasib与SHP2抑制剂RMC-4630联合治疗NSCLC、CRC及其他多种类型肿瘤患者的临床试验CodeBreaK101剂量探索Ib期结果。截至2022年1月，共入组21位携带KRAS G12C突变的患者，其中NSCLC 11例，CRC 6例，其他肿瘤4例。患者接受每天一次Sotorasib（960 mg）治疗，每7天的第1、2天或第1、4天接受剂量为100、140或200 mg的RMC-4630治疗。患者此前接受过其他疗法的中位数为2（1-6）线，其中10例（48%）患者接受过KRAS G12C抑制剂的治疗（8例sotorasib，2例adagrasib）。试验的主要终点为药物的安全性与耐受性，次要终点为RECIST 1.1客观缓解与药代动力学结果。
11例NSCLC患者中3例（27%）达到确认PR，其中2例在仍呈现持续缓解，实现疾病控制的共7例（64%）。4例未接受KRAS G12C抑制剂治疗的NSCLC患者接受了两个最高剂量（140、200 mg）RMC-4630与Sotorasib的联合治疗，其中有3位（75%）达到确认PR，全部4例（100%）均实现疾病控制。6例CRC患者中5例实现疾病控制，其中1例患者肿瘤负担减少达到26%。其他类型的肿瘤患者中，1例卵巢癌患者达到确认PR，肿瘤负担减少达81%。药代动力学的分析结果显示：Sotorasib与RMC-4630的体内平均暴露时间与在单药治疗时所观察到的药物分布结果一致，没有观察到具临床意义的药物交互作用。在2023 WCLC大会上，公布了KRAS G12C抑制剂JDQ443联合SHP2抑制剂TNO155治疗KRAS G12C突变实体瘤患者的Ib/II期KontRASt-01研究结果。该试验共纳入了50例患者，其中48%的患者患有NSCLC，52%为其他肿瘤患者。这些患者的先前治疗线的中位数是3（范围：1~9）。此外，50%的NSCLC患者之前接受过KRAS G12C抑制剂治疗，而在所有患者中这一比例为34%。试验结果显示：在接受KRAS G12C抑制剂治疗的NSCLC患者组（n=12），ORR为33.3%。其中，8.3%的患者达CR，25.0%的患者达PR。DCR为66.7%。在未经KRAS G12C抑制剂治疗的NSCLC患者组（n=12），33.3%的患者出现PR。DCR为83.3%。多项研究均指出，SHP2抑制剂联合治疗显示出比单药治疗的显著优势，SHP2抑制剂在KRAS突变、ALK突变、EGFR突变等多种驱动突变阳性领域都显示出联合应用的巨大潜力。SHP2联合KRAS G12C效果如何，谜底逐渐被揭开，让我们拭目以待。声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。
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