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近日在国际肺癌会议AACR-IASLC上，KRAS难治靶点又报道了新药RMC-4630的临床研究数据。这是继去年AMG510及MRTX849两药问世后，成为第三个备受瞩目的KRAS药物。  KRAS基因突变 在癌症中，KRAS突变非常普遍，占30%左右，多见于肺癌、结肠癌和胰腺癌。KRAS突变已被明确为NSCLC发生的驱动基因，在肺鳞癌中比例极少。 据统计，中国肺腺癌中KRAS突变比例为8.3%，优势人群为男性、吸烟史、浸润性黏液型腺癌和实体型腺癌。 然而，由于KRAS突变蛋白缺乏药物结合的口袋，成药非常困难。 近几年出现的免疫抗癌疗法发展迅速，前景光明，但小分子药物在抗癌领域的地位仍然十分重要。癌细胞内经常会出现蛋白质的异常表达，进而调控癌细胞的各种生理病理行为，设计小分子药物特异性地与关键蛋白质靶标结合并控制其活性，成为一种可靠的抗癌策略。 KRAS新药：RMC-4630 RMC-4630是一种有效的、敏感的、口服SHP2别构抑制剂，对于SHP2依赖型RAS信号突变（如KRAS G12C、NF1、BRAF、KRAS扩增等）有抑制作用。 SHP2大家可能不太熟悉，下面稍微介绍一下。 SHP2是一种在白血病、肺癌、乳腺癌和神经母细胞瘤等多种癌症中发挥重要作用的非受体蛋白质酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP），会被癌症中一些过表达的蛋白所激活，例如内皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2），继而促进肿瘤生长。 同时，SHP2是多条RTK-RAS-ERK信号通路的共有节点，所以作为致癌基因，SHP2可介导激活RAS-ERK信号通路促进癌细胞的存活和增殖。 临床前研究证明，在KRAS突变的肿瘤中，调节蛋白SHP2是合适的药物靶标，SHP2小分子抑制剂对KRAS突变肿瘤如胰腺导管腺癌和非小细胞肺癌有显著疗效。 控制率高达75% 美国癌症研究学会-国际肺癌学会(AACR-IASLC)上公布了RMC-4630的临床试验前期数据，共分析了18例KRAS突变晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者的疗效。 试验结果表明，接受RMC-4630治疗的KRAS突变肺癌患者的疾病控制率（DCR）为67%，KRAS G12C突变肺癌患者的DCR为75%。
安全性方面，相比每日给药，间断给药极大的提高了可耐受性，3级及以上的血小板减少、贫血、高血压、转氨酶升高等AE（不良反应）显著降低。 展望未来 RMC-4630在KRAS突变的NSCLC患者中表现出合理的耐受性和初步的临床活性，尤其是KRAS G12C突变患者。 与之相关的试验也正有条不紊地进行中。
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