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编者按：中枢神经系统结核是肺外结核最严重的形式，尽管抗结核和抗炎联合治疗，仍可能发生不可逆的神经损伤，包括脑炎、脑神经炎、脑积水、血管炎和中风等，死亡率高。通过引入新的抗菌药物或提高感染部位的药物暴露水平，可以提高抗结核治疗疗效。康替唑胺是一种新型噁唑烷酮类药物，最初被开发用于耐多药革兰氏阳性菌感染。既往研究表明康替唑胺在体内和体外均具有抗结核活性，且不良反应比利奈唑胺少，可能为中枢神经系统结核病的治疗提供一种选择。目前在中枢神经系统结核中使用康替唑胺的证据很少，尚无临床病例检测中枢神经系统结核患者脑脊液中的康替唑胺浓度。浙江大学医学院附属第一医院感染科和临床药学部的研究者们报道了一例接受康替唑胺治疗的结核性脑膜脑炎患者，同步记录其稳态血清及脑脊液浓度。 病例简介 患者，女性，32岁，因高烧、头痛、恶心、呕吐来我院就诊。既往体健，无已知结核接触史。查体颈稍抵抗，双侧腱反射亢进。头颅磁共振成像(MRI)显示颅内多发异常信号，部分软脑膜强化(图1A)。脑脊液GeneXpert检测提示利福平敏感结核分枝杆菌，脑脊液二代测序以及随后的脑脊液结核分枝杆菌培养阳性也支持结核性脑膜脑炎的诊断。微量稀释法检测异烟肼、利福平、乙胺丁醇、利奈唑胺、莫西沙星、贝达喹啉、法罗培南和康替唑胺对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度分别为0.12、0.5、4、0.5、0.25、0.06、4和0.25mg/L。因此，抗结核治疗(包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和莫西沙星)与类固醇联合使用。 治疗期间患者出现视力模糊，予停用乙胺丁醇，加用利奈唑胺，初步复查可见患者临床症状及脑脊液相关检查指标均有改善。然而，治疗3个月后患者的精神状态恶化，复查脑脊液蛋白浓度高达1.34g/L。此外，患者的头颅MRI检查提示病灶较前明显进展(图1B)。因此，治疗方案调整为异烟肼、吡嗪酰胺、贝达喹啉、莫西沙星、利奈唑胺和法罗培南。后由于患者出现双足麻木及白细胞计数低，予停用利奈唑胺，加用康替唑胺800mg bid治疗。 为了评估康替唑胺的脑脊液渗透性，在康替唑胺治疗开始后的第7周和第11周(给药后7小时)同步收集患者血清和脑脊液。液相色谱-串联质谱法分析显示康替唑胺在血清中的浓度分别为9.64mg/L和9.36mg/L，在脑脊液中的浓度分别为0.54mg/L和1.15mg/L。第7周和第11周时CSF与血清浓度之比分别为0.056和0.123，脑脊液浓度与估计的康替唑胺血清未结合部分(10%)相似。  图1.入院(A)、疾病进展(B)和治疗后改善(C)的头颅磁共振成像扫描。
H,异烟肼;R,利福平;Z,吡嗪酰胺;E,乙胺丁醇;Mfx,莫西沙星;LZD,利奈唑胺；FAMP,法罗培南;BDQ,贝达喹啉;CZD,康替唑胺。 讨论 中枢神经系统结核可导致终身神经损伤，严重者死亡风险高。Carolyn等人在体外研究中发现康替唑胺与利奈唑胺对易感和耐多药结核杆菌的疗效相当，小鼠体内研究中发现康替唑胺和利奈唑胺可显著降低肺部细菌负荷。康替唑胺对结核病患者早期杀伤结核分枝杆菌的临床试验正在进行中。与利奈唑胺相比，康替唑胺的邻氟取代基迫使A环和B环明显非平面，显著降低骨髓抑制毒性。在我们的病例中，利奈唑胺相关的周围神经炎和血液毒性在改为康替唑胺后消失。此外，康替唑胺在第7周和第11周的血浆浓度相似，表明长期给药没有积累。 康替唑胺口服后在体内广泛分布，约90%与血浆蛋白结合。我们的研究提示康替唑胺脑脊液浓度可达到抗结核杆菌所需的最低浓度，与估计的血清中康替唑胺未结合部分接近，这表明未结合的康替唑胺可以很好地渗透到脑脊液中。我们推测康替唑胺可能是治疗结核性脑膜脑炎的一种很有前景的药物。 然而，我们的研究只收集了单个时间点的脑脊液，并没有提供整个给药间隔的浓度数据。未来需要更多的研究来提供完整的康替唑胺脑脊液药代动力学数据。本例患者经抗结核治疗后病情有所好转，但考虑到所使用的多药方案，结果不能直接归因于康替唑胺。未来需要进一步的临床研究明确康替唑胺是否对中枢神经系统结核治疗方案有显著贡献。   专家点评 
徐凯进教授 浙江大学附属第一医院 专家简介
徐凯进 教授  浙江大学附属第一医院感染科 医学博士，主任医师，教授 浙江省医学会结核病分会主委 中华医学会结核病学分会常委 中国防痨协会NTM专委副主委 《中华临床感染病杂志》编辑部主任 作者： 郭婉茹 胡铭 徐娜娜 上官嬿婉 夏佳锋 胡文娟 李晓梦 赵青威 徐凯进 第一作者及单位： 郭婉茹 浙江大学医学院附属第一医院感染科 通信作者及单位： 徐凯进 浙江大学医学院附属第一医院感染科 赵青威 浙江大学医学院附属第一医院临床药学部 |
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