肉芽肿性小叶性乳腺炎(granulomatous lobular mastitis,GLM)通常被认为是一种病因不明的非感染性慢性肉芽肿性炎,因肉芽肿性病变沿乳腺小叶分布而命名,又被称为特发性肉芽肿性乳腺炎(idiopathicgranulomatous mastitis)。国内发病率有上升趋势。近年有研究发现,肉芽肿性小叶性乳腺炎脓肿的囊泡中存在革兰阳性棒状杆菌,有人将此类肉芽肿性小叶性乳腺炎称为囊性嗜中性粒细胞性肉芽肿性乳腺炎( cystic neutrophilic granulomatous mastitis )。 GLM 的病因及发病机制目前尚不明确,常见病因如下: 1.自身免疫:多数学者认为,GLM是乳汁淤积引起的Ⅳ型超敏反应,通过免疫抑制疗法可缓解病情,另外GLM 可伴有其他自身免疫性疾病,例如伴上肢和( 或) 下肢结节性红斑及关节肿痛,且许多病例有小血管炎/血管周围炎。 2.细菌感染:GLM是一种慢性炎症,可由特定病原体( 如结核分枝杆菌、真菌) 引起。近年来越来越多的证据表明,细菌感染尤其是棒状杆菌参与了 GLM 的发病,这种棒状杆菌常位于囊性中性粒细胞性肉芽肿性乳腺炎(伴有囊性脂质吸收空泡的 GLM) 的囊泡中。此外,非结核分枝杆菌如偶发分枝杆菌感染也可导致 GLM 发生,在 GLM 病变组织中检测出龟分枝杆菌脓肿亚种。 3.血清泌乳素 :血清泌乳素升高引起乳汁过度分泌、外溢所致的超敏反应可能是 GLM 发病的潜在诱因,且泌乳素含量与疾病状态相关,病情缓解后,血清泌乳素恢复正常。另外,抗精神病药物通过阻断多巴胺受体引起泌乳素分泌增加以及垂体瘤所致的高泌乳素血症等亦可能是 GLM 发病的原因之一。 4.外伤:如果乳房受到外力挤压、碰撞,容易导致乳腺导管上皮损伤,导管内乳汁、分泌物外渗,可能会引起炎症反应,形成肉芽肿。 - 年龄:好发于育龄妇女,多有哺乳经历,发病年龄为22~44岁,无生育史的 GLM 患者中,大多数有服用抗精神病药物史。
部位:常单侧乳腺受累,也可双侧发生,外上象限多见,除乳晕区外其他乳腺部位均可发生。 症状:肿块,质硬,边界不清,常与皮肤或周围组织粘连可伴疼痛、皮肤红肿、破溃、窦道形成、乳头溢液、乳头内陷,部分患者可同时出现腋窝淋巴结肿大,但少有发热等全身症状。 病程:较短,多在5个月以内,肿块常于短期内迅速增大,且反复发作。 并发症:本病可伴发下肢和(或)上肢结节性红斑及膝、踝、肘、腕等多关节肿痛,以下肢结节性红斑伴膝、踝关节肿痛多见,并且随着肉芽肿性小叶性乳腺炎的治疗而缓解或消失。 临床常见:肿块型、脓肿型、难治性GLM等。 A.乳腺肿胀皮肤红肿;B.乳房区表面破溃;C.乳头内陷,外周部窦道形成;D.下肢结节性红斑 乳腺超声可作为首选的检查手段,有研究认为:GLM因病变范围及疾病发展阶段不同,超声表现也不尽相同;病变局限时,通常为边界模糊、形态不规则的局灶性病变;病变弥漫时可遍及2个象限甚至全乳;病变区可延伸至皮下或乳房后间隙,部分可与正常乳腺组织混杂,病变区或边缘常可见较丰富的彩色血流信号,血管走形不规则,部分血流纤细。超声有助于发现脓肿及窦道形成,同时还可以动态监测GLM病情缓解或进展。但因GLM超声表现缺乏特异性,尤其在早期阶段,在常规超声检查的基础上,需结合弹性成像、彩色超声多普勒等技术,提高诊断率。四、实验室检查 1.血液检验主要用于判断病人的免疫状态,是否伴有其他自身免疫性疾病和监测激素治疗反应,常用的评估指标有血常规、C-反应蛋白、抗核抗体谱以及IgA、IgG、IgM、补体C3和补体C4。因高催乳素血症是GM的一个诱发因素,故血清催乳素检测也很重要,而且要多次检测,且必须同时治疗,必要时还应做垂体MRI诊断是否有垂体微腺瘤。 2.细菌培养重点是棒状杆菌(corynebacterium),多次取脓液培养可提高阳性率,棒状杆菌是亲脂性的,需复杂营养生长且延长培养时间。 五、病理学检查 肿块多位于乳腺外周部位实质内,界限清楚或不甚清楚,单发或多发,大小差别很大,自1.5cm至累及整个乳腺,平均6cm, 切面灰白色,质地较硬韧,可见小脓腔 (0.1~0.2cm), 呈黄色粟粒样病灶,部分病例挤压可有脓性渗出物溢出。部分有砂粒感。 2.镜下观GLM是一种以乳腺导管终末小叶单位为中心的慢性化脓性肉芽肿性炎,本病的名称反映了镜下主要特点: (1)低倍镜下炎性肉芽肿性病变沿乳腺小叶呈多结节状分布,小叶内腺管减少或消失,部分病变融合,破坏小叶结构,可形成大片肉芽肿性病灶。(2)大的肉芽肿结构中央常可见小脓肿和脂质空泡,空泡周围中性粒细胞聚集,混杂不同程度的嗜酸性粒细胞浸润,可伴脂肪坏死,部分肉芽肿结构无脂质吸收空泡,而聚集大量中性粒细胞形成微脓肿。(3)高倍镜下非干酪样肉芽肿由多核巨细胞、上皮样细胞和中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等混杂性炎细胞构成,小叶中央见小脓肿形成。(4)病变累及皮肤,真皮层内可见肉芽肿、中央小脓肿形成,病变融合者小叶结构消失,形成大片状和(或)结节状慢性化脓性肉芽肿性病灶,并可导致皮肤破溃,形成窦道,窦道深部伴鳞状上皮化生,间质有急、慢性炎症细胞浸润。(5)部分区域小叶中可见导管及腺泡上皮萎缩 ,终末导管扩张,导管呈囊性扩张,衬覆腺上皮细胞间可见泡沫状组织细胞,腔内可见浓缩分泌物,导管周边可见小淋巴细胞及浆细胞浸润。(6)某些病例乳腺间质可有纤维组织增生和(或) 硬化,亦可见有小血管炎。小血管周围可见淋巴细胞、浆细胞呈袖套状浸润。可伴发乳腺纤维腺瘤、血管瘤、上下肢结节性红斑等。(7)革兰染色显示微囊泡内存在革兰阳性棒状杆菌,油浸物镜下可见革兰阳性棒状杆菌呈“V”字形、栅栏状或小簇状分布,亦可见少数革兰阴性棒状杆菌。(A、B)低倍镜下炎性肉芽肿性病变沿乳腺小叶分布,小叶内腺管减少或消失,部分病变融合,亦见有脂质吸收空泡。 (C、D)高倍镜下非干酪样肉芽肿由多核巨细胞、上皮样 细胞和中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等混杂性炎细胞构成,小叶中央见小脓肿形成。 (E、F)病变累及皮肤,真皮层内可见肉芽肿、中央小脓肿形成,周围可见明显淋巴细胞浸润。 (G、H)病变融合者,小叶结构消失,并可导致皮肤破溃形成窦道,窦道深部伴鳞状上皮化生,间质有急、慢性炎症细胞浸润。 (I、J)小叶内、外终末小导管扩张,扩张的小导管内外可见急、慢性炎症细胞浸润。 (K、L)部分区域小叶中可见导管呈囊性扩张,衬覆腺上皮细胞,腔内可见浓缩分泌物,导管周边可见小淋巴细胞及浆细胞浸润。 (M、N)肉芽肿性小叶炎伴血管炎。小血管周围可见淋巴细胞、浆细胞呈袖套状浸润。
(O、P)肌性血管闭塞,可见肉芽肿及慢性炎细胞浸润。 (Q、R)革兰染色显示微囊泡内存在革兰阳性棒状杆菌,油浸物镜下可见革兰阳性棒状杆菌呈“V”字形、栅栏状或小簇状分布,亦可见少数革兰阴性棒状杆菌。 (S、T)免疫组化CD138、IgG4可表达浆细胞。 图片引用乳腺组织病理学图谱,Page42-49 (1)乳腺癌:有超过50%的患者初诊时被怀疑为乳腺癌。此外,肉芽肿性炎症可能偶尔会伴有浸润性癌,在诊断GLM之前,必须排除这种情况,特别是绝经后的女性。(2)乳腺结核:大多曾有肺结核或结核性淋巴结炎病史。可有皮肤破溃、窦道、腋下淋巴结肿大及低热、盗汗、血沉快等全身症状。镜下:小叶结构破坏,上皮样肉芽肿形成,中央常有干酪样坏死,抗酸染色可找到抗酸杆菌,qPCR可协助诊断结核分枝杆菌感染。(3)乳腺导管扩张症:乳腺导管扩张症是以导管扩张为基础的慢性炎症,包括阻塞性乳腺炎、化学性乳腺炎、粉刺性乳腺炎、浆细胞性乳腺炎等疾病。镜下以大导管扩张、分泌物潴留为基础,管壁纤维化,间质淋巴细胞、浆细胞浸润,病变可累及小叶间的小导管,但一般不会涉及小叶内小导管,病变内的肉芽肿多是脂性肉芽肿和/或异物性肉芽肿,缺乏以终末小叶单位为中心的化脓性肉芽肿。(4)急性化脓性乳腺炎:急性化脓性乳腺炎多见于产后哺乳期妇女,可形成肿块,伴有红肿热痛及脓肿形成,镜下见大量中性粒细胞聚集形成脓肿,脓肿引流物可分离出金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌等病原菌。(5)硬化性淋巴细胞性小叶性乳腺炎:硬化性淋巴细胞性小叶性乳腺炎镜下表现为以乳腺间质纤维化为主的非化脓性炎症。乳腺小叶结构存在,腺泡萎缩,终末小叶单位内大量淋巴细胞浸润,可有数量不等的浆细胞,间质硬化透明变,其内查见有淋巴细胞性小血管炎及血管周围炎。(6)IgG4相关硬化性乳腺炎:IgG4相关硬化性乳腺炎是一种与IgG4相关,累及多器官的慢性自身免疫性疾病。病变特点为淋巴细胞、浆细胞呈结节性弥漫浸润,伴有间质硬化和乳腺小叶缺失。通常不出现嗜中性粒细胞浸润及肉芽肿,也缺乏病变以小叶分布的特点。(7)其他:其他与创伤、手术或异物相关的肉芽肿性乳腺炎。目前,对肉芽肿性小叶性乳腺炎的治疗还缺乏共识,尚无规范的治疗方案。如治疗不当(如按照一般乳腺炎症性疾病盲目切开引流、单纯抗生素或抗结核治疗等),伤口可长期不愈,形成窦道,病变可反复发作,患者十分痛苦。手术治疗曾经是首选的治疗方法,根据经验,单纯抗生素治疗无效,皮质激素治疗有一定疗效,皮质激素治疗有效的病例可达77%。但现如今更强调综合性治疗,一半病例经久不愈或复发,病灶局限者和复发病例应采用手术治疗辅以中医治疗能获得更好的结果。需加强病因学研究,以便获得更针对性的治疗。 七、总结 [1] 刘彤华诊断病理学 第4版_ 刘彤华主编2018年(彩图) [2] 乳腺病理诊断和鉴别诊断 第1版_丁华野主编2014年(彩图)[3] 乳腺组织病理学图谱 第1版_丁华野主编2023年(彩图)[4] 于海静, 王颀, 杨剑敏, 等. 肉芽肿性乳腺炎的临床病理特征及其综合治疗. 中华乳腺病杂志(电子版). 2013;7(3):174-178.[5] 闵三旭, 郎荣刚, 傅西林, 等. 89例肉芽肿性乳腺炎的临床病理学特征分析[J]. 中华乳腺病杂志(电子版).2013, 7(3):15-19.[6] 陈惠娴, 于海静, 谢四梅, 等. 肉芽肿性乳腺炎棒状杆菌检测对临床用药的指导意义[J]. 中华内分泌外科杂志, 2020, 14(2):124-127.[7] 潘志欣, 程旭锋, 郭琪, 等. 健脾利湿法在肉芽肿性乳腺炎治疗中的应用观察[J]. 中医药临床杂志, 2021, 33(6):1193-1196.
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