微生物学的科学主要关注微生物病原体及其引起的疾病。然而，每种动物都拥有一群居住在体内和体表上的微生物。这些群体中的每一个被称为微生物群落，我们现在知道健康是基于这些微生物群落与宿主之间的合作关系。为了介绍《临床传染病》关于微生物组的特刊，我们着重讨论与这些关系相关的5个主要观点。我们特别关注微生物群落与抗生素之间的界面，抗生素是我们在感染疾病实践中的主要工具之一。19 世纪末，医生和微生物学家开始将人类接触的微生物分为两类：病原体（导致感染的微生物）和其他所有微生物，称为共生微生物。也有一些微生物被认为基本上是环境微生物，尽管它们可能是人类病原体，但医学微生物学大多不考虑它们。随着疾病的病菌理论逐渐受到重视，科赫推论为病原体的归属提供了直接的方法。尽管人们很早就对这些标准的特异性及其局限性提出了质疑，但微生物学和医学的重点还是放在病原体上，这也是理所当然的。当时霍乱、肺结核和伤寒等疾病肆虐，因此人们一直在寻找对付病原体的灵丹妙药。卫生设施的恩泽、疫苗的应用和抗生素的发现所引领的20世纪上半叶到中叶的革命，使科学界大胆地夸耀着翻过了传染病这一页，相信它们基本上“被征服”了。然而，不久之后就变得清楚，这样的说法过于乐观，原因包括新传染病（包括艾滋病）的出现和抗微生物耐药性的崛起等发展。随着对人类基因组、社会和经济力量的更深入了解，致病潜力不再仅归因于微生物。相反，传染病被重新定义为微生物与宿主在社会和环境背景下的相互作用过程的交汇点。更重要的是，我们认识到微生物群落（菌群），存在于所有的宏观生物，包括植物和动物身上，为发育、生理、繁殖和抵御感染提供了必不可少的功能。这使得微生物与人类之间的关系从对抗转变为更加微妙的互动。我们体内的所谓共生菌在某些情况下可以保护我们免受病原体侵害，但也可能成为病原体；这种二元性在1962年被西奥多·罗斯伯里称为“两栖共生”。这种界限的模糊并没有意味着控制感染的努力的终结。然而，随着保持抗生素使用的压力，包括开发新的抗菌药物以克服抗药性、大规模消灭运动和广泛的预防措施，人们开始转向益生菌，包括益生元和益生菌干预、粪便移植、肠道修复和回归自然等方法。这种对抗生素和益生菌的双重姿态所导致的紧张局势，在20世纪全球人类寿命延长的过程中不断升级。然而，有证据表明，寿命正在趋于平稳，甚至在某些地区有所下降。部分原因是现代社会面临肥胖、糖尿病、过敏和自身免疫性疾病、药物过量、暴力死亡和某些癌症等问题。这些变化发生在历史背景下，各个国家之间和内部健康状况存在明显差异的情况下，与几十年前相比，全球城市化趋势和食物、污染物、微生物接触方式也发生了显著变化。人类与我们居住的微生物之间的动态反映出了一种丰富和缺失的悖论情况。一方面，许多新发传染病的出现以及耐药性细菌（所谓的“超级细菌”）的崛起代表了典型的病原体。另一方面，我们与祖先微生物的进化伙伴关系已经受到了影响，主要是通过阴道分娩减少（例如，由于剖腹产率的增加）和早期接触抗生素。后者越来越被认为是导致现代瘟疫（即上述所述的非传染性疾病）崛起的一个因素。微生物群落二元性的另一个方面涉及其在晚年事件导致死亡中的作用。携带微生物群落有生物学成本，这些成本通常随着老化而加速。感染易感性的增加是老化的一个特点；例如，潜伏感染的重新活化，如结核分枝杆菌或水痘-带状疱疹病毒。另一个例子包括由微生物群成员如幽门螺杆菌引起的癌症发展。癌症和退行性疾病是自然界以安全方式清除老化个体而不对年轻个体造成死亡风险的方式。进化提供了生物钟，因为年轻和老年个体之间始终存在资源竞争；随着有机体的老化，它们接近灭亡。驻留的微生物是这个时钟的一部分，允许自然调节人口结构。这对个体来说并不好，但对物种来说是有利的。完美的共生体在年轻时让宿主保持生命，并在它们老化时促使它们灭亡。我们并不主张这一点，只是观察自然的行为，涉及动物王国中许多生命形式。携带微生物群不仅有好处，也有重要的生物代价。我们肠道中的大量微生物是有益的，直到内脏破裂--如阑尾炎、憩室炎或溃疡穿孔。在前抗生素时代，这些微生物会导致致命的疾病，即使是现在，它们也会引起非常严重的感染。口腔中的共生菌可以抵御病原体（如致病性链球菌）入侵造成的后果，但当它们在主动脉瓣钙化患者的血液中循环时，就会引起以前致命的感染（亚急性细菌性心内膜炎），现在必须使用抗生素治疗。我们的共生病毒（如 JC 多瘤病毒）也会致病，而且往往是在晚期。即使是最常见的感染之一--尿路感染，也主要是由我们携带的共生病毒引起的。虽然科学进步被认为是稳步而渐进的，但有时错误的想法会悄悄地渗透到整个体系中。这可能是由于初步数据的错误生成，或者对结果的错误解释和推断。我们称后者为“发现的偏见”。发现本质上打开了新的大门，但有时候也错误地关闭了其他的大门。例如，由于抗生素的发现和应用具有强大的疗效和表面上缺乏毒性，导致放弃了基于抗体和噬菌体的治疗等有前景的方法。另一个例子涉及在人体内发现的真核生物的作用。某些与疾病有关的真核生物被称为“寄生虫”，自从它们被发现以来，我们与其中许多寄生虫（包括蠕虫和原生动物）进行了战斗。对于那些寄生虫负荷较高的人来说，清除它们或降低其密度是完全合适的，可以降低发病率和死亡率。我们取得了许多令人赞叹的进展，如钩虫病和血吸虫病的治疗以及防止河盲症。然而，一个更困难的问题涉及到数以百万计甚至十亿计携带这些生物体的人们，通常它们在人体内的数量都很低。根据其在大多数人群中的普遍存在和与疾病无关的特性，它们可以被视为共生体。但是现代医学和公共卫生计划并未充分区分高水平和低水平携带者。这是一个重要问题，因为有证据表明，与其他共生体一样，低水平携带可能具有益处。例如，某些线虫的低水平携带似乎能招募特定的免疫通路，对过敏反应具有保护作用。即使是边际效益乘以数亿人口，也可能超过少数人中的严重疾病总体数量。我们并不主张对少数人不进行治疗——他们当然应该接受治疗。相反，我们建议建立一个更好的数据库，并区分那些必须消除“寄生虫”的人、那些可以保留“寄生虫”的人，以及那些低数量下可能需要恢复“寄生虫”的人。这种思维方式受到镰刀细胞基因的示例引导。携带该基因是好还是坏？答案取决于一个人居住的地方。在疟疾高度流行区域，自然选择已经独立地提供了数个红细胞突变，在当地人群中达到了（哈代-温伯格）平衡。在这种情况下，杂合子（S-A）相对于S-S纯合子和野生型等位基因（A-A）的人有明显的生存优势。在疟疾不普遍存在的地方，所有携带S基因的个体都具有适应劣势。我们可以运用这样的理论框架来考虑人类群体中常见的“寄生虫”的地位。我们都关注抗生素对生态环境的影响。迄今为止，重点一直放在抗菌药物耐药性上，我们将其视为使用抗生素带来的伤害的冰山一角。类比于实际的冰山，水面以下的部分（即更大的部分）往往被忽视（图1）。这样的描述提供了抗生素暴露对微生物群落产生的影响的概览。进一步的含义是，剂量越高、持续时间越长、药物谱越广，影响就会越大。抗生素对微生物群落的影响可能是短暂的，也可能是持久的，现在有证据表明这些影响可以影响发育、情境、衰老和世代现象，并产生代谢、免疫、认知和肿瘤方面的后果。这些影响还可以通过改变的微生物群落传递给下一代。这些发现并不令人意外：微生物群落在代谢和免疫活动中起着重要作用，干扰微生物群落会影响其与寄主的相互作用。我们长期以来对抗生素疗程结束后恢复至原状的信念，并没有得到当前研究的支持。尽管婴儿的微生物群落正在发展形成成年人的样态，对抗生素的影响最为脆弱，因为它可能改变正常发育的轨迹，但现在有研究表明抗生素曝露与成年人的重大疾病风险存在关联（详见下文）。
图1. 抗生素暴露的生态效应。我们将这些效应类比为典型的冰山，其顶部露出在水面上可见，但仅代表了整体质量的一小部分。对于抗生素而言，这就是自1945年以来就被认识到且广为人知的抗生素耐药性。虽然显然非常重要，但我们认为冰山不可见的部分更加令人担忧。即使是短暂暴露也可能扰乱微生物群落，有时会对生理发育和过程产生永久影响。这些影响可能在几年后表现为免疫、代谢、肿瘤或认知方面的后果。如果在生育之前发生了永久性的微生物群落紊乱，将会对后代产生影响。这样一系列的效应需要立即采取行动来防止和逆转生态变化。 与上述内容相一致，鉴于不断积累的数据和证据表明微生物组紊乱与重要健康状况的发展有关，有必要重新评估现有和新颖的治疗或提供预防特定传染综合征的努力是否能克服这些风险。在大多数情况下，与预防或治疗这些疾病的有针对性和常常有限的益处相比，抗生素使用导致的微生物群落紊乱的后果往往被忽视或低估。我们强调了两个最近的发展。一个例子包括对阿奇霉素在产妇分娩期间预防感染或死亡的预防性使用进行研究。利益仅基于母亲感染结果（需要治疗人数为125），没有观察到死亡的好处，主要反映了大部分是轻微且可能被过度诊断的感染病例；然而，推荐广泛实施这种预防措施。我们担心这样的预防性措施可能带来更多的伤害而不是好处。作者没有提及母婴抗生素暴露与儿童重要慢性过敏、代谢和神经发育障碍之间日益增加的关联，并且低估了对抗菌耐药性可能产生的影响。使用的阿奇霉素将与其他广泛使用的抗生素相结合，包括已经在低收入和中等收入国家推广抗菌耐药性的大规模给药计划。阿奇霉素的大规模分发导致儿童患者的大环内酯和非大环内酯耐药率上升。此外，目标人群高孕产率意味着需要反复给予阿奇霉素，从而在代际微生物群传播至新生儿的关键时期加剧了抗菌耐药性和生态破坏。降低孕产妇死亡率是迫切的。如果进一步研究抗生素预防措施对这一目标的贡献，我们建议将死亡率与其他结果区分开，并包括评估我们所概述的潜在长期风险的度量标准。在那之前，应该暂停广泛采用阿奇霉素预防措施。预防男男性行为中传播的淋病、淋病和梅毒等性传播感染（STIs）。在获得有效的HIV治疗和使用HIV预防性暴露药物的情况下，男男性行为者中STI发病率近期有所增加。最近一项关于抗生素（多西环素）暴露后预防性用药的研究发现，在特定群体的男男性行为者中，这三种细菌性STIs的发病率显著降低。除了对不断增加的抗微生物耐药性（AMR）的担忧外，还必须考虑此类（通常是反复的）预防措施对参与者微生物组的影响，因为在成年人中，抗生素的使用已经与增加患糖尿病、肾结石和肿瘤等疾病的风险相关。我们再次敦促在制定多西环素暴露后预防性用药政策之前要谨慎。必须考虑到疾病和死亡率的好处程度，特别是对于预防性使用，因为大量人群可能会接触以预防一小部分有针对性的感染。在上述两项研究中都没有发现任何对死亡率的影响。因此，重点转移到了在短期受益方面减少疾病发生的程度，与中长期风险的平衡。到目前为止，抗菌药物耐药性的影响一直是最令人担忧的风险。我们强烈鼓励研究者包括对患者使用抗生素进行长期跟踪，以评估其对微生物组和参与者及其后代健康状况的影响。能否利用微生物组来帮助我们抵抗感染病呢？毫无疑问，是可以的！已经有现成的治疗方法证明了这一点，就是用粪便菌群移植来治疗难以治愈的克氏菌病。面对明显异常的结肠菌群，将健康人的肠道菌群引入，可以恢复正常的微生物群落，抑制病原体，使健康得到恢复。近年来，研究者们成功地使用少量特定的微生物群成员（细菌菌株）来达到同样的目的。采用有针对性的治疗方法具有多重优势，并且类似于药理学的发展，使用确定化学物质作为药物，而不是像早期的医学中使用植物。我们能不能利用特定的微生物组成员来消除肠腔内的其他致病微生物，如霍乱弧菌？它们能够提供辅助活性，帮助宿主应对全身性感染，比如结核病吗？粪便菌群移植的潜在益处也在广泛地探索应用于其他临床综合症，无论是主要表现在肠道（炎症性肠病）还是更全身性的情况。专注于我们的共生体(微生物群)在传统病原体之外的作用，将为感染性疾病的诊断、预防和治疗带来新的认识。我们重要的工具——抗生素，给予人类了巨大的恩惠，使得许多重要的细菌感染得以治疗和控制。但是，就像其他强大的方法一样，它们的好处也伴随着重要且目前被低估的不良效应，主要表现在对微生态的副作用上。对抗生素使用所产生的生物代价有了更好的认识和更大的透明度，应该引导我们更理性地使用它们。我们正处于科学的前沿；利用微生物群可能会带来新的战胜感染性疾病的方法。
来源：The Microbiome and Infectious Diseases，Clinical Infectious Diseases®，2023;77(S6):S441–6
|
