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交感神经过度激活可加重肺动脉高压（PAH）的进展，肺动脉去神经术（PADN）是最近提出的一种有利于治疗PAH和混合型毛细血管前和后肺动脉高压（CpcPH）的介入方法，相关的临床试验初步证实了PADN的有效性及安全性。 在近期举行的“苏州市心血管病年会”上，南京市第一医院陈绍良教授作“肺动脉高压的射频消融治疗”学术分享，医谱学术特将精华内容整理成文，供临床医生参考。
01 PADN系统介绍 PADN系统由一次性使用环形肺动脉射频消融导管（以下简称PADN导管）和肺动脉射频消融仪（以下简称射频仪）组成。其治疗原理为：通过导管传输高频射频电流使病变部位升温，致使细胞内外水分蒸发、干燥、固缩脱落以致无菌性坏死，从而局部损伤交感神经，影响神经递质释放与肺动脉肾上腺素能受体激活，从而降低肺动脉压力，以达到治疗目的。
PADN的环形头端更符合肺动脉内管壁形状，利于电极快速贴壁，头端不易随血流改变方向，避免无效消融。另外，产品还依据血管形状设计环形消融电极，可全方位覆盖消融靶点。其预装10个电极，实现点对点消融，提高消融效率，减少手术时间，提升安全性。
为了提高可操作性，PADN导管远端设计可调弯功能，可以实现大于180度弯曲。而且，PADN导管根据射频段直径（30mm-50mm）不同分为多个规格，能够紧贴肺动脉内壁，使得消融更彻底。
作为一种创新治疗手段，PADN分别于2018年、2022年被写入国内《中国肺高压诊断和治疗指南》和由欧洲心脏学会（ESC）联合欧洲呼吸学会（ERS）共同编写的新版《2022 ESC/ERS肺高压诊疗指南》。2023年12月，帕母医疗PADN系列产品——PADN导管及射频仪获得NMPA创新产品注册申请，成为全球首款通过PADN治疗PAH的产品。 02 PADN临床研究 PADN-1研究 PADN-1首个人体临床研究[1]是单中心开放标签研究，包括21例药物治疗效果欠佳的特发性PAH患者，其中13例接受PADN治疗，８例为对照组。结果显示，PADN组术后即刻平均肺动脉压（mPAP）降低20％，3个月随访时降低35%，伴有Ｎ末端脑钠肽前体（NT-proBNP）降低和右心室功能改善。3个月后6min步行距离（６MWD）在PADN组增加了近92m，与实验研究相似，未发现手术相关并发症。 PADN-1PhaseⅡ研究 PADN-1PhaseⅡ研究[2]是一项66例患者的前瞻性注册研究，发现PADN术后mPAP平均降低10％～15％，在1年的随访中，术后3、6及12个月mPAP、肺血管阻力（PVR）和右心室功能均得到改善。PADN-1PhaseⅡ研究首次证实了PADN对患者1年的持续获益。 PADN-５研究 PADN-５研究[3]是首个多中心、随机、假手术对照研究，共纳入98例继发于左心衰的CpcPH患者，接受最大剂量的心衰药物治疗且达到临床稳定，至少3个月内未使用PAH靶向药物。其中试验组48例（PADN+心衰标准药物治疗），对照组50例（假手术+西地那非+心衰标准药物治疗）。在6个月的随访中，PADN组6MWD平均增加83m， 西地那非组增加15m，6MWD的下降与临床结局密切相关(P=0.04)。与PVR降低3.4%（P<0.001）和临床恶化率40%（P=0.014）的西地那非组相比，PADN组PVR显著降低（29.8%），临床恶化率降低（16.7%）。
PADN-５研究，PADN治疗组与西地那非药物组间在临床心功能恶化情况及全因死亡率之间均存在显著差异 PADN-5研究的3年随访结果 PADN-5研究的3年随访结果[4]于2023年在美国波士顿举行的心力衰竭治疗与器械会议（THT）上公布，并于2023年在JACC: Heart Failure发表。
PADN-5研究设计与随访结果 在3年随访中，49例 (50.0%) 患者出现临床恶化，PADN组患者术后3年的临床恶化发生率显著低于对照组 (37.5% vs. 62.0%, p=0.011)，因心衰再入院率更低 (35.4% vs. 56.0%, p=0.046)，心源性死亡发生率虽然没有统计学差异，但PADN治疗组也低于对照组 (18.8% vs. 32.0%, p=0.167)。PADN治疗可以显著改善心衰患者的预后，降低不良事件的发生率。研究中的其他终点指标，如NT-proBNP和6MWD，无论是术后6个月还是术后3年，治疗组均显著优于对照组。 PADN-5研究的3年随访结果证明了PADN可使CpcPH患者长期获益。对比西地那非联合心衰标准药物治疗，PADN联合心衰标准药物治疗可以显著降低临床恶化发生率。此外，PADN能够有效改善血流动力学指标，提高患者运动耐力，改善患者心脏功能及临床预后。 PADN-CFDA研究 PADN-CFDA研究[5]共纳入128例PAH[mPAP≥25mmHg，肺毛细血管楔压（PCWP）＜15mmHg，PVR＞3.0WUs]患者，并1:1随机分为PADN组[PADN+磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE-5i），n=63]和假手术组（sham-PADN+PDE-5i，n=65），两组患者入组前至少30天均未使用过PAH特异性药物治疗。 主要研究终点为6个月时6MWD较基线的变化，次要研究终点包括7天和30天时6MWD较基线的变化，6个月时NT-proBNP、PVR和心脏功能较基线的变化，以及6个月时临床恶化（PAH恶化或房间隔造口术恶化或肺移植或全因死亡）率及令人满意的临床反应（即在没有临床恶化的情况下满足以下标准中的至少两个：6MWD增加10%或30m；将WHO功能等级提高1级；NT-proBNP从基线减少30%）率。
PADN-CFDA研究设计 结果显示，随访期间两组的6MWD均有所改善，术后30天组间差异显著。PADN组和假手术组6MWD，术后6个月较基线变化分别为56.9±5.6m和26.7±5.4m，且中位变化（IQR）PADN组明显高于假手术组（61.0m vs. 18.0m，p=0.004）。术后6个月，6MWD变化的组间校正平均差为33.8m（95%CI 16.7-50.9；p<0.001），PADN组明显较优。此外，PADN组中6MWD增加的患者比例高于假手术组（81.4% vs. 61.5%）。
PADN-CFDA研究术后30天两组6MWD改善情况 该研究提示PADN联合PDE-5i可以有效地改善PAH患者的血流动力学、运动耐力和临床预后，且临床恶化率小于假手术组。PADN-CFDA研究数据的公布，为PADN从研究走向临床提供了强有力的循证证据。 PADN-CFDA临床研究一年随访结果 PADN-CFDA临床研究一年随访结果[6]在美国心血管研究技术会议（CRT2023）的Late-Breaking Trials（LBCT）专场发布，并在Eurolntervention杂志正式发表。 研究结果显示，无论是术后6个月、还是术后1年，与假手术组相比，PADN组的6MWD较基线变化均有显著差异。而假手术组的术后6个月主要研究终点虽得到一定改善，但在术后6个月至术后1年期间，6MWD较基线变化呈明显降低趋势，甚至出现恶化。由此可见，术后1年，6MWD较基线变化，PADN组改善明显优于假手术组（Treatment effect 81.2；95%CI 50.3-112.2；P＜0.001）。
术后1年时，PADN组vs假手术组6MWD较基线改善情况对比 在次要疗效指标中，就PADN术后1年的临床恶化而言，假手术组累计发生率明显高于PADN组（假手术组vs PADN组4.8%；HR 0.19；95%CI 0.06-0.66；adjusted HR 0.17；95%CI 0.05-0.60）。其他指标，如PAH恶化累计发生率、PAH相关再住院累计发生率、WHO-FC Ⅳ/等级增加≥1级累计发生率、需要其他治疗累计发生率，假手术组均显著高于PADN组。
术后1年时，PADN组vs假手术组的部分次要疗效指标对比 REVEAL风险评分：PADN-CFDA研究结果 为了进一步明确PADN治疗的临床最大获益患者群体，陈绍良教授团队根据REVEAL 2.0评分进行风险分级[分为低风险（n=57, 其中PADN组22例，假手术组35例）和中高危患者（IH组，n=71, 其中PADN组41例，假手术组30例）]，以评估PADN+PDE-5i的治疗方式对低、中-高危PAH患者运动、心功能和血流动力学的改善程度，其结果于2023年发表在《The Journal of Heart and Lung Transplantation》[7]。 ▪ 血流动力学改变 对于低危患者，PADN组较假手术组收缩压和mPAP显著降低，但PVR未显著降低，肺动脉顺应性（PAC）无显著升高。然而，对于中-高危患者，PADN组相较于假手术组其mPAP显著降低，心输出量显著升高，PVR显著降低（-6.1WU vs. -2.0WU），PAC显著增加，从基线时的1.08±0.53ml/mmHg增加到6个月随访时的1.67±1.13ml/mmHg。 ▪ 超声心动图和NT-proBNP的改变 在低危患者和中-高危患者中，PADN组的心功能均有显著变化。在低危患者中，PADN组与假手术组相比，NT-proBNP相较于基线的变化无统计学意 义。然而，在中-高危患者中，PADN组从基线到6个月后的NT-proBNP变化为-2299.8pg/ml，与假手术组的-970.2pg/ml有显著差异。
两组NT-proBNP改善程度 ▪ 6MWD改善 对于低危患者，PADN组和假手术组的6MWD在30天内均有改善，但1月后持续下降至6个月，且组间无差异。在中-高危患者中，PADN组和假手术组的6MWD从基线到6个月均增加，两组均值变化分别为74.0m和46.5m，差异显著（P<0.025）。
两组6MWD改善程度 研究结果提示，相较于单一PDE-5i治疗，PADN+PDE-5i治疗能够显著改善中-高危PAH患者的运动能力，血流动力学指标，NT-proBNP水平，以及临床结局。 正在进行的研究 陈绍良教授团队此前开展的针对单纯毛细血管后性肺动脉高压（IpcPH）的PADN研究纳入20例mPAP>25mmHg，PCWP>15mmHg，PVR<3.0WU的IcpPH患者，结果显示，经PADN治疗，患者PVR、PCWP、NT-proBNP均有不同程度的下降，提示患者心脏功能和血流动力学得到改善（数据尚未发表）。 正在进行的研究则聚焦于PADN在左心衰继发IpcPH、CpcPH人群中的应用，主要入选标准为年龄＞18岁，mPAP>25mmHg, PCWP>15mmHg的IpcPH或CpcPH患者，以6个月临床恶化为主要终点。
研究设计 该研究将在52家医学中心进行，第一例患者已于2023年8月入组，截至目前入组患者接近50例，初步结果满意。 参考文献 上下滑动查看 [1]Chen S L, et al.Journal of the American College of Cardiology, 2013, 62(12): 1092-1100. [2]Chen S L, et al. Circulation: Cardiovascular Interventions, 2015, 8(11): e002837. [3]Zhang H, et al. Cardiovascular Interventions, 2019, 12(3): 274-284. [4]Zhang H, et al. JACC: Heart Failure, 2023;11(8):1135-1146 [5]Zhang H, et al. Cardiovascular Interventions, 2022, 15(23): 2412-2423. [6]Zhang H,et al.Eurolntervention.2023 [7]Zhang J, et al. The Journal of Heart and Lung Transplantation, 2023. 本文图文来自授课幻灯 本文由医谱学术原创，转载请注明来源 专家简介  陈绍良 教授 南京市第一医院 南京市第一医院副院长、心内科主任，医学博士、主任医师，博士生导师。担任国家卫生健康委和中国医师协会心血管疾病介入诊疗培训基地负责人，美国心脏病学院（ACC）及美国心脏学会（AHA）多个专科委员会委员，美国心血管造影与介入协会（FSCAI）董事会成员，中国医师协会心血管内科医师分会副会长，中国病理生理学会血管医学专业委员会副主委，中华医学会心血管病分会委员会临床研究学组组长。全国卫生计生系统先进工作者、国务院特殊津贴专家、卫生部突出贡献中青年专家、江苏省333高层次人才培养（第一层次）、江苏省突出医学成就奖、南京市劳动模范。荣获国家科学技术进步二等奖、教育部及江苏省科学技术进步一等奖等多个奖项，牵头国际国内多中心研究18项，作为通讯作者在国际一流杂志发表SCI论文200余篇，连续8年入选“医学”类中国高被引学者榜单，单篇学术论文最高被引用1000余次为中国心血管专业论文被引最多篇次；成功取得医疗器械及新药研究等科技成果专利58项，设计的“多极同步肺动脉射频消融导管”获国家发明专利，在欧美、东南亚等10余个国家获PCT国际专利，并获美国FDA突破性医疗器械资质。其发明的“双对吻挤压术（DK CRUSH术式）”被2018年欧洲心脏病学年会（ESC）《心肌血运重建指南》向全球推荐。2020年荣登全国心血管病专家学术影响力百强名单第二名。长期从事心血管病的基础研究、临床诊断与治疗，尤其在介入心脏病学领域具有丰富的经验、娴熟的技术和突出的研究成果，为推动我国心血管介入事业发展作出了突出贡献。 |
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