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幽门螺杆菌是弯曲菌科下的一种螺旋形、微厌氧细菌，主要定植于胃幽门附近的黏膜上。 当前全球幽门螺杆菌感染率超过50%，我国约为57%。 幽门螺杆菌感染不仅与慢性胃炎、消化性溃疡，胃癌等上消化道疾病密切相关，还与许多胃肠外疾病有一定的关系。 对于该菌的治疗，目前通用的做法是进行四联疗法，但由于常规的四联根除方案（铋剂+PPI+两种抗生素）的根除率有不断下降的趋势。 而且幽门螺杆菌对抗生素耐药问题的日益严重、抗生素治疗相关的副作用、抗生素对胃肠道菌群的影响、一些患者存在不能应用抗生素治疗的抗衡因素等，是幽门螺杆菌抗生素方案治疗中所面临的挑战。
因此，医生们不断寻求非抗生素的疗法，益生菌就是首先受到重视的手段之一。 截止目前，人们对益生菌在幽门螺杆菌感染治疗中，有哪些进展何成果呢？ 本文将简单予以回顾性总结一下。 一、益生菌在Hp治疗中的作用机制 益生菌是一类能够对宿主健康产生有益作用的微生物，具有调节和维持胃肠道微生态平衡的作用，有多项研究将益生菌用于幽门螺杆菌的根除治疗。 许多益生菌的菌株在体外都有抗Hp的作用，但目前益生菌的抗Hp机制尚未完全明确，其具体的机制可能包含以下方面—— 一、加强胃黏膜生物屏障作用 Hp感染影响和改变了胃内正常菌群的平衡，破坏了胃黏膜生物屏障作用。 比如外源性补充乳酸杆菌，可以维持正常胃部的菌群，抑制Hp和(或)减轻炎症进程。 如乳酸杆菌菌株WCFS1在人体时可提高人胃黏膜紧密连接蛋白ZO-1和闭合蛋白的水平，离体时可使紧密连接蛋白1定位于紧密连接处，从而改变和增强豁膜屏障的作用。 二、释放细胞毒素及有机酸 益生菌通过释放细胞毒素及增加产生短链脂肪酸(SCFAs)来抵御Hp感染。 SCFAs是碳水化合物经过益生菌代谢的一个重要产物，能降低胃部的pH值； 另外，SCFAs可以抑制幽门螺杆菌尿素酶，发挥抗Hp作用，且不依赖pH值改变。 很多细菌能合成细菌素，如乳酸链球菌产生的乳酸链球菌素(Nisin)、枯草芽孢杆菌产生的Amicoumacin-A、罗伊乳酸杆菌产生的罗氏菌素(Reuterin )，可以抑制Hp的活动。 三、竞争抑制Hp定植 某些益生菌能定植于胃内，与Hp竞争黏附于胃黏膜结合位点，即所谓的“夺 位”作用。 研究发现，罗伊乳杆菌能与糖脂受体神经节四酚基鞘氨醇和硫酸脑昔脂结合，抑制两者同Hp糖脂类结合，说明罗伊乳杆菌可拮抗Hp在胃黏膜定植。 此外，益生菌可分泌某些抗细菌黏附的活性物质，分泌Hp竞争性黏附受体及代谢抗菌物质，通过刺激黏附蛋白的表达和稳定胃黏膜来阻止Hp在胃黏膜的定植。 四、调节细胞因子水平 Hp感染后，Hp与宿主相互作用，介导机体对细菌的免疫反应而导致白介素-6( IL-6)、白介素-8 (IL-8 )、肿瘤坏死因子-a（TNF-a）等一系列细胞因子表达上调，损伤胃黏膜上皮细胞。 益生菌在此过程中平衡多种细胞因子水平，降低过度炎性反应，起到抗炎、抗氧化和保护胃黏膜的作用，同时促进了Hp的清除。 ● 维持肠道菌群稳态 补充益生菌可以减少肠道微生物的波动，抑制耐药菌的生长。 ● 减少Hp在胃黏膜的粘附、定植 Hp能够粘附于胃上皮细胞是其进行黏膜定植的必要条件。 ● 产生抑制Hp的物质 主要包括细菌素、乳酸等。不同的益生菌产生不同的抗菌物质。 大多数乳酸菌产生乳酸，能够降低Hp周围的pH起到抑制作用，并且可以降低Hp所产生的尿素酶活性以及使Hp球形转化等。 益生菌能够影响核因子等信号通路降低白介素-κB（NF-κB）等致炎因子水平，减少胃黏膜炎性细胞浸润，同时促进白介素4 (IL- 4)、白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)等抗炎因子的生成，多途径减轻局部炎症反应。 二、相关研究成果 已有多项荟萃分析研究显示应用益生菌联合抗生素的联合疗法可以降低抗生素疗法的多种不良反应，如呕吐、上腹痛、腹胀、抗生素相关性腹泻、食欲不振、便秘等，提高治疗的根除率，改善患者治疗的依从性。 1、乳杆菌/双歧杆菌： 已有多项研究显示三联或四联疗法联合益生菌可提高幽门螺杆菌根除率，降低抗生素治疗相关性腹泻等不良反应的发生率，而大剂量和较长时间的补充益生菌则可能更有利于益生菌对幽门螺杆菌的清除。荟萃分析研究显示，嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、格氏乳杆菌、双歧杆菌及其复方制剂等在治疗中均具有较好的疗效。 来自台湾的一些研究显示，在给予患者一线或二线根除治疗时，同时添加含乳酸杆菌和双歧杆菌的酸奶可以提高三联疗法或四联疗法的疗效，减少药物不良反应的发生率。 通过选择性细菌-细菌相互作用以减少胃黏膜表面幽门螺杆菌的定植被认为是一种对抗胃内病原体的有效且新颖的方法。 罗伊氏乳杆菌DSM17648是德国科学家经过严格筛选从700多种野生型乳杆菌菌株中筛选所得到的菌株，其产生的罗伊氏毒素可以抑制幽门螺杆菌的生长、降低幽门螺杆菌致病毒素基因的表达。该菌株在体外和体内条件下均可与幽门螺杆菌选择性的结合，且这种结合具有高度特异性，并不与其他口腔、肠道的人体共生菌结合。 有研究显示，罗伊氏乳杆菌DSM17648 可以显著减少幽门螺杆菌在感染者胃内定植的数量，改善患者的胃肠道症状，并且这种干预效果可以保持至停止治疗后6个月。 2、布拉式酵母菌： 临床研究显示，布拉式酵母菌可以显著抑制儿童胃肠道中幽门螺杆菌的定植。布拉式酵母菌表达神经氨酸酶活性，该活性可以抑制幽门螺杆菌对宿主细胞的黏附作用，从而降低感染者的幽门螺杆菌的感染程度。 常见益生菌制剂在幽门螺旋杆菌感染中的应用  临床常见 4 种益生菌制剂联合四联疗法在 Hp 感染治疗的研究中，复方嗜酸乳杆菌研究较多，绝大多数能提高Hp根除率，但是不良反应发生率研究结果不同； 地衣芽孢杆菌的药物不良反应发生率方面结果一致，但是 Hp根除率方面有不同结果； 双歧杆菌三联活菌研究中绝大多数研究结果一致，即提高 Hp 根除率，且胃肠道不良反应少；枯草杆菌二联活菌制剂相关研究少，而且研究结论不同。 复方嗜酸乳杆菌片是由中国株嗜酸乳杆菌、日本株嗜酸乳杆菌、粪链球菌以及枯草杆菌等 4种菌粉组成的复方片剂，是一种肠道菌群调整药物。 其对 Hp 的作用机制主要为： ①分泌细菌素、乳酸、过氧化氢等具有抗菌效果的物质，抑制 Hp 的增殖和生长过程，发挥清除 Hp 的作用； ②分泌某些抗细菌黏附的活性物质，导致 Hp对胃上皮腺癌细胞的黏附指数下降； ③上调小肠黏膜结合蛋白的表达水平，间接促进胃黏膜通透性的恢复； ④抑制 Hp释放白介素-1β （interleukin-1β，IL-1β）、白介素-8（interleukin-8，IL-8），从而抑制其致病性。 地衣芽孢杆菌的作用机制是以菌治菌，可促使机体产生抗菌活性物质，杀灭致病菌。 地衣芽孢杆菌进入消化道后，对胃肠道中的致病菌有拮抗作用，而对有益的菌群有促进生长的作用，从而达到调节消化道菌群的目的。 此外地衣芽孢杆菌也能造成消化道低氧环境，有利于厌氧菌的生长。 通过这两个作用不仅能调节胃肠道功能，还能改善治疗过程中的不良反应，从而防治胃肠道疾病。 基于此，采用地衣芽孢杆菌干预 Hp 根除治疗，对于治疗过程起到了积极作用。 参考文献： |
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