【原】创伤后应激障碍( PTSD )分子机制的阐明―cAMP信息转导通路过度激活是导致PTSD的原因——

创伤后应激障碍( PTSD )分子机制的阐明―cAMP信息转导通路过度激活是导致PTSD的原因—— 2024年3月1日 东京大学 国立精神神经医疗研究中心 东京农业大学 打印PDF(827KB ) 研究要点 ◆通过PTSD患者与PTSD小鼠模型的比较，新发现了磷酸二酯酶4B(PDE4B )，这是两者共同表达下调的cAMP信息转导途径的负调控因子。 ◆PTSD患者中PDE4B表达量越低，即cAMP信息转导通路激活越高，再体验症状(如闪回)越严重。 另一方面，在老鼠身上，由于cAMP信息传达通路的过活化，创伤记忆被更强烈地提醒，创伤记忆被强化，PTSD的再体验症状和cAMP信息传达通路的过活化的关联变得清楚了。 ◆PTSD的分子机制在世界上首次被发现，开辟了以cAMP信息传达为目标的PTSD的诊断方法和治疗方法的新开发道路。PTSD的分子基础 概要 东京大学研究生院农学生命科学研究科教授喜田聪、国立精神神经医疗研究中心精神保健研究所金吉晴所长和堀弘明室长等研究小组研究了创伤后应激障碍( PTSD； 注1 )的分子机制已发现(图1 )。 PTSD机制的阐明没有进展。 另一方面，由于作为创伤记忆代表例的恐惧记忆(注2 )在动物中普遍存在，因此尝试将以啮齿类为中心的恐惧记忆的研究成果应用于PTSD的治疗方法的开发。 本研究全面比较了PTSD患者外周血和小鼠PTSD模型海马的基因表达，发现两者均表达下调的磷酸二酯酶4B(PDE4B； 注3 )发现了基因。 PDE4B的表达下调导致cAMP信息转导通路的激活。 PTSD患者中再体验症状(注4 )越严重，PDE4B表达越低(图4 )，提示再体验症状与cAMP信息转导通路(注5 )过度激活相关。 另一方面，通过使用老鼠的光遗传学和药理学的分析，在人为增加cAMP量的情况下，恐惧记忆会被更强烈地想起，之后恐惧记忆变得更加牢固。 以上研究成果提示，导致PTSD再体验症状的原因与cAMP信息传递途径的过度激活有关，在世界上首次成功明确了PTSD的分子基础。 本研究的成果有望为PTSD的新诊断方法和治疗方法的开发做出贡献。图1 :本研究中PTSD再体验症状的分子机制 本研究中PTSD再体验症状的分子机制图 ( a )迄今为止的研究成果(长谷川等人，Nat Commun .，2019 )和根据本研究成果的创伤记忆联想的分子机制 ( b ) cAMP信息转导通路过度激活导致PTSD再体验症状的发病 发表内容 PTSD是以生死攸关的事故、灾害、暴力、战争等创伤体验的记忆为原因的精神疾病。 PTSD的主要症状是，创伤体验的记忆就像现实一样，自发地反复回忆，这种再体验症状(如闪回等)。 但是，包括这种再体验症状在内，PTSD机制的阐明还没有进展。 在世界范围内，PTSD患者的大规模基因组分析也在进行，相关基因储备库正在被鉴定，但这些基因组引起的PTSD发病和症状的机制还不清楚。 另一方面，作为创伤记忆之一的恐怖记忆是包括人在内的动物中普遍存在的记忆。 因此，正在阐明啮齿类动物中恐惧记忆的调控机制。 世界范围内也尝试将啮齿类动物的恐惧记忆作为PTSD模型，应用于PTSD机制的理解及其治疗方法开发。 在迄今为止的研究中，喜田的小组表明，使用鼠标的cAMP信息传递途径能正常控制记忆的回忆(联想) ( 2019年) (图1 )。 基于该研究成果，本论文认为cAMP信息传递途径的激活可能与PTSD的再体验症状有关，从而推进了研究。 为了验证创伤(恐惧)记忆与cAMP信息转导通路的相关性，我们利用最新的光遗传学和药理学方法，通过小鼠人工操纵海马cAMP量分析了其对恐惧记忆的影响。 在人为增加cAMP量的情况下，恐惧记忆被更强烈地想起(图2 )，之后恐惧记忆变得更牢固，观察到了再体验症状样的行为。 另一方面，明确了海马的cAMP量降低的情况下，恐怖记忆的回忆被抑制，并且，之后的恐怖记忆减弱。 以上发现提示，通过激活cAMP信息传导通路，促进创伤记忆的回忆和再固定化(注6 )，强化创伤记忆。图2 :采用光遗传学的小鼠海马cAMP量增加后创伤记忆增强 使用光遗传学的小鼠海马中cAMP量增加后的创伤记忆增强的图 使小鼠海马表达bPAC (注7 )，通过蓝光使cAMP量增加的话，会强烈地想起(想起)创伤记忆，之后的再固定化会增强创伤记忆。 另一方面，将PTSD患者外周血和小鼠PTSD模型中恐惧记忆回忆时脑内海马的mRNA表达进行了全面比较，发现磷酸二酯酶4B(PDE4B )作为在两者中表达显著降低的基因(图3 )。 PDE4B是分解细胞内主要第二信使cAMP的酶，因此PDE4B的表达下调会导致cAMP信息传递途径的活化。 重要的是，研究表明，在PTSD患者中，再体验症状越严重，PDE4B的表达越低，再体验症状与外周血PDE4B mRNA之间呈负相关(图4 )。 也就是说，提示与再体验症状和cAMP信息传递途径的过度激活有关。 另外，PTSD患者外周血PDE4B基因的DNA修饰(甲基化)也与其mRNA表达量相关(图5 )，强烈表明PDE4B在PTSD患者外周血中的表达降低并非暂时的，而且其表达持续下降 有趣的是，使用小鼠PTSD模型的分析显示，想起(想起)恐怖记忆后，不仅在海马，在外周血中PDE4B mRNA的表达量也下降(图6 )，PTSD患者和小鼠PTSD模型的同源性 以上结果强烈提示，PTSD的再体验症状与cAMP信息传递途径的激活相关。 总结以上研究成果，提示cAMP信息转导通路的过度激活与PTSD的再体验症状相关，这种过度激活是导致再体验症状加重的分子基础。 本研究的成果在世界上首次解释了PTSD的分子机制，即PTSD的分子细胞生物学机制。图3 :人和小鼠集成转录分析流程图 人与鼠综合转录分析流程图 左上方和右上方的框分别表示人和鼠标的转录数据分析流程。 下面的两个框显示了通过人和老鼠的数据合并进行的进一步选择过程。图4 :散点图显示4:PDE4B基因表达水平与PTSD再体验症状相关性图5 :显示5:PDE4B基因DNA甲基化与表达水平相关性的散点图图6 :小鼠PTSD模型中PDE4B表达水平下降 小鼠PTSD模型中PDE4B表达量下降的曲线图 在小鼠PTSD模型中，创伤记忆回想后，不仅是作为记忆中枢的海马，在外周血中PDE4B mRNA的表达量也下降。图7:PTSD患者和小鼠PTSD模型中PDE4B表达的同源性 在表现再体验症状的PTSD患者和想起创伤记忆后的小鼠PTSD模型中，外周血中的PDE4B mRNA表达降低，在小鼠模型中海马中其表达量也降低。 此外，根据以上成果，由于cAMP信息传递途径中存在大量的基因组(分子群)，这些基因组的异常导致的cAMP信息传递途径的过度激活可能与PTSD的症状相关。 这也可能是至今为止PTSD的原因没有收敛到单一基因的原因。 此外，本研究的成果还表明，通过诱导cAMP信息传递途径的失活，有可能有助于PTSD新治疗药物的开发。 实际上，本研究中使用的NB001 (注8 )是抑制cAMP量的药剂，是PTSD治疗药物的候补。 通过本研究的成果，有望以cAMP信息传递途径为靶点，为PTSD的发病和病情的理解和治疗方法的开发铺平道路，并加快今后PTSD的治疗药物开发。 本研究是国内基础研究者和临床研究者有机结合研究的重大成果，明确指出这是没有基础和临床的标签就无法完成的平移研究。 本研究是由东京大学研究生院农学生命科学研究科、国立精神神经医疗研究中心、东京农业大学、多伦多大学和mount sinay医院(多伦多)共同进行的。 〇相关信息: “回忆记忆需要生物钟的作用——大脑中生物钟提醒记忆的发现及其分子机制的阐明”( 2019/12/19 ) https://www.a.u-Tokyo.AC.jp/topics/topics _ 2019 12 19-1.html https://www./articles/s 41467-019-13554-y 发表者、研究者等信息 东京大学研究生院农学生命科学研究科 喜田聪教授 石川理绘助教 长葭大海特任研究员(研究当时) 国立研究开发法人国立精神神经医疗研究中心精神保健研究所 金吉晴所长 行为医学研究部 堀弘明室长 吉田冬子研究员 东京农业大学生命科学部 福岛穗高副教授 多伦多大学 闵行教授 芒特赛奈医院多伦多大学 冈本健一副教授 帝京大学医学部精神神经科学讲座 功刀浩主任教授论文信息 杂志名称: Molecular Psychiatry 标题: fear memory regulation by the camp signaling pathway as an index of re experiencing symptoms in post traumatic stress disorder 作者名称: Hiroaki Hori*，Hotaka Fukushima，Taikai Nagayoshi，Rie Ishikawa，Min Zhuo，Fuyuko Yoshida，Hiroshi Kunugi，Kenichi Okamoto DOI:10.1038/s41380-024-02453-4 URL:https://www./articles/s 41380-024-02453-4 研究资助 本研究涉及科研经费基础研究A「PTSD恐惧记忆和情绪反应分子基础的阐明和治疗( 22H00469 )”、“记忆图更新控制基础的阐明及其在脑病改善方法中的应用( 22H00358 )”、“生物钟大脑功能控制基础的阐明及其在脑病改善中的应用( 18h 文科省新学术领域微精神病态“使用环境因素诱导的精神病模型的微表型鉴定和分子基础阐明( 24116008 )”、多尺度大脑“通过突触操作对PTSD的构成性理解”( 18H05434 )”、 自适应电路移位“阐明从恐惧到擦除的电路移位的开关机制( 17H05581 )”、学术变革区域自适应电路检测“基于存储- gram检测的从再固定化到擦除的动态电路迁移的分子基础的阐明( 22H05486 )”、 科研经费挑战性研究“以海马记忆功能为靶点的记忆操作确立新的脑病治疗策略( 17K19464 )”、内阁府月照目标9“阐明掌管饮食心理机制的饮食嗜好性变态控制基础”( JPMJMS2298 )、国立精神神经医疗研究中心精神神经病研究开发经费(2) 用语解说 (注1 )创伤后应激障碍( PTSD ) 经历生死攸关的自然灾害、事故、暴力或性伤害等创伤体验后，出现以再体验、回避、过度清醒、认知、情感负面变化为主的症状，造成较大心理痛苦和社会功能障碍的精神疾病。 据报道，12个月的患病率为0.7%，这是因为在日本成人人口约为1亿的情况下，达到了约70万人，社会经济损失也非常大。 (注2 )恐怖记忆 是恐怖体验的记忆，作为在包括人在内的动物中普遍观察到的恐怖条件也是众所周知的。 啮齿类动物将恐惧条件赋予作为PTSD模型，正在阐明恐惧记忆的控制基础。 本研究表明，啮齿类动物中的痴呆症药物马汀可促进恐惧记忆遗忘，并正在进行马汀治疗PTSD的临床试验，取得了良好的结果。 (注3 )磷酸二酯酶4B 是分解cAMP的酶。 这种酶的活化会导致cAMP量下降，使cAMP信息转导通路失活。 灭活该酶的抗炎药洛林被用作cAMP信息传递途径的活化剂，本研究显示，通过对小鼠投用洛林后激活cAMP信息传递途径，可以促进恐惧记忆的回忆，强化恐惧记忆。 (注4 )再体验症状 创伤体验的记忆以闪回或噩梦等形式突然、无意识地反复复苏，是PTSD的核心症状。 也称为入侵症状。 再体验症状可以理解为对创伤记忆的恐惧条件，这样的条件在动物中也存在，基于这一事实，啮齿类的PTSD模型得以确立。 (注5 ) cAMP信息传递路径 cAMP是指环腺苷一磷酸，是细胞内信息传递中具有代表性的第二信使。 cAMP通过腺苷酸环化酶由ATP产生，激活磷酸化酶a激酶。 cAMP信息转导通路是脑(神经细胞)内主要的细胞内信息转导通路。 此前的研究表明，这种信息传递途径在记忆形成和记忆回忆中起重要作用。 喜田的研究小组表明，通过存在于cAMP信息传递路径下游的转录因子CREB的活性提高记忆能力( 2011年)，另外，该信息传递路径的活性促进记忆回忆( 2019年)，这些研究成果是本研究发现的基础 (注6 )重新固定 储存记忆的过程是“固定化”，与之相对，将回忆(想起)的记忆再次储存的过程是“再固定化”。 两者都是需要基因表达的记忆过程。 喜田的小组开发了老鼠PTSD模型，明确了记忆再固定化的作用之一是强化记忆(福岛等人，eLife，3，e 02736，2014 )。 (注7 ) bpac ( photoactivatable adenyl yl cyclase ) 冈本健一博士开发的通过蓝色光使cAMP产生酶活化的光遗传学工具。 (注8 ) NB001 是使在大脑中表达的腺苷酸环化酶ⅰ失活的药剂。 本研究的合作者Min Zhuo教授开发了NB001作为慢性疼痛的治疗药物。 目前，NB001正处于临床试验过程中，有望作为PTSD的治疗药物。 咨询处 (关于研究内容，请向发表者咨询) 东京大学研究生院农学生命科学研究科应用生命化学专业 教授喜田聪 Tel:[phone] E-mail:akida(a ) g.ecc. 国立精神神经医疗研究中心精神保健研究所 所长金吉晴 Tel:[phone] E-mail:kim(a ) ncnp.go.jp 国立精神神经医疗研究中心精神保健研究所行为医学研究部 室长堀弘明 Tel:[phone] E-mail:hori(a ) ncnp.go.jp 东京大学研究生院农学生命科学研究科农系 事务部总务科总务队宣传信息干事 Tel:[phone]、5484传真: [phone] E-mail:koho.a(a ) gs.mail. 东京农业大学 企划宣传室 tel:[phone]传真: [phone] E-mail:info(a ) nodai.ac.jp 国立研究开发法人国立精神神经医疗研究中心总务科宣传系 邮编〒187-8551东京都小平市小川东町4-1-1 Tel:[phone] (代表)传真: [phone] 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