意想不到的衰老因子！北大团队揭秘：守卫健康的免疫防线，也在让我们加速变老

▎药明康德内容团队编辑  

现代社会，人们的寿命得到了大幅延长。但伴随着年龄增长，一系列与衰老相关的症状极大地影响了晚年生活质量与健康。例如，肥胖、2型糖尿病、血脂异常等代谢失调频频出现，它们反过来也会危害健康，最终损害寿命。

代谢能力的衰退早于衰老症状出现，它们也构成了衰老的基础。而脂肪组织的完整性，是确保能量稳态和代谢健康的重要条件。不幸的是，伴随着衰老的进程，脂肪组织会出现一系列与代谢障碍相关的病理特征，包括脂肪细胞肥大、慢性炎症、纤维化、胰岛素抵抗和脂肪生成受损。以往的研究也发现，通过热量限制、手术切除、雷帕霉素治疗等方式对脂肪组织加以干预，可以对个体的寿命与健康产生积极影响。

是什么导致了衰老过程中脂肪组织的病理特征？其驱动因素仍然是个谜。在近期上线的《细胞-代谢》（Cell Metabolism）论文中，北京大学强力教授研究团队与汪丽恒教授团队合作，找到了一个意想不到的答案。为我们保驾护航的免疫球蛋白G（IgG）竟然是隐藏的衰老因子，正是IgG在白色脂肪组织中的积累驱动了衰老过程中的代谢衰退。这一发现也为延缓代谢衰退、延长寿命提供了全新的靶点。

之所以说IgG藏得够深，一个重要原因是人们很少会将它与衰老联系起来。包括IgG在内的免疫球蛋白是机体抵抗病原体的重要适应性免疫防御。除了经典的免疫功能之外，IgG在代谢中的作用尚未得到重视，人们也不清楚衰老过程中IgG在组织中的存在、调控以及功能。

在新研究中，作者首先利用小鼠模型探索了衰老过程中，免疫球蛋白在脂肪组织内的存在情况。他们发现，IgG在白色脂肪组织中的积累与年龄相关，并且开始积累的时间远早于其他组织；在各个组织中，IgG在白色脂肪组织中的水平也是最高的。

热量限制（caloric restriction）是一种抗衰老干预措施，当这些小鼠经受4周的热量限制，它们血液中的IgG显著下降，而其他免疫球蛋白不受影响；同时，白色脂肪组织中积累的IgG也特异性地减少。而在对这些小鼠重新注射IgG后，相比于其他组织，IgG主要堆积在白色脂肪组织内。IgG的升高恢复了原本被热量限制抑制的炎性分子与衰老基因。

到这里，这些结果直接证明了IgG对脂肪组织功能与代谢健康的致病性作用。那么，IgG是如何在衰老过程中诱导脂肪组织退化的？

研究团队发现，在IgG积累和巨噬细胞浸润的同时，衰老小鼠体内的脂肪组织发展出了显著的纤维化，而IgG正是衰老小鼠脂肪组织纤维化的诱发因素。接下来，IgG通过激活巨噬细胞，刺激纤维化的机制也得到了解答。IgG在其受体FcγR的介导下激活Ras蛋白，而Ras信号传导进一步激活下游的MEK/ERK信号通路，从而激活巨噬细胞并刺激转化生长因子TGF-β的产生，最终诱导脂肪组织微环境中的纤维形成。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

掌握了机制以后，我们能否由此设计出改善代谢健康的策略？进一步的检验发现，巨噬细胞中FcRn（一种IgG抗体受体）介导的IgG循环参与了衰老过程中IgG的积累。在特异性敲除了小鼠的FcRn后，血液中的IgG下降而其他免疫球蛋白不受影响。这些小鼠的白色脂肪组织内，IgG的积累也受到抑制。

FcRn的敲除使得小鼠受到了良好的保护，避免了脂肪组织纤维化，同时它们的炎症标志物下降，脂肪细胞肥大也得到缓解。因此，阻止IgG的积累可以在衰老过程中保持脂肪组织的健康。

与此同时，这些FcRn敲除小鼠的健康期与寿命均得到了延长——它们的中位生存时间延长了12%，并且对代谢衰退更具抵抗力，表明健康期更长。这些数据说明，抑制IgG积累可以成为延长健康期与寿命的新思路。最后，基于这一思路，研究团队通过FcRn反义寡核苷酸注射，有效敲低了白色脂肪组织中的FcRn。研究显示，小鼠体内的IgG下降，血糖耐受和胰岛素敏感性都得到了提升。

综上，这项研究强调了抑制IgG积累作为解决与衰老相关代谢衰退的潜力。目前，多种FcRn抑制剂已经应用于治疗自身免疫病等场景。未来，这些FcRn抑制剂或许能得到重新应用，帮助改善代谢、延缓衰老。

北京大学强力教授和汪丽恒教授为本研究的共同通讯作者。美国哥伦比亚大学于乐祥博士为本文第一作者。强力教授回国前任职于美国哥伦比亚大学，现任职北京大学基础医学院药理学系，主要从事代谢和衰老相关的机制研究和转化探索。汪丽恒教授系北京大学心血管所研究员，主要从事代谢疾病的免疫转录调控机制的相关研究。两课题组现招收博士后若干名，欢迎感兴趣的应届博士生发邮件联系：强力教授：[e-mail]; 汪丽恒教授：[e-mail]