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EJNMMI 放射性医药化学2023年12月;8: 42.
2023 年 12 月 13 日在线发布。 doi： 10.1186/s41181-023-00229-9
PMCID：PMC10719436
PMID：38091157
基于微流控的[68Ga]Ga-FAPI-46 和 [68Ga]Ga-DOTA-TOC使用基于盒式磁带的iMiDEV™微流控放射合成器
赫曼莎·马拉普拉，
1 奥尔加·奥夫迪丘克，2 艾玛·朱辛，3,4 陈 A. 翠，3,4 卡米尔·皮亚特科夫斯基（Camille Piatkowski），5 洛朗·坦吉，5 夏洛特·科莱特-德福塞斯，2,6 Bengt Långström，7 克里斯特·哈尔丁，1和桑格拉姆·纳格1
相关数据
抽象
背景
需求68在过去十年中，由于FAPI衍生物、PSMA-11、DOTA-TOC和DOTA-TATE等多样化成像示踪剂的发展，Ga标记的放射性示踪剂显著增加。这些示踪剂在治疗诊断学应用中显示出有希望的结果，激发了人们对探索它们用于临床的兴趣。在这些探针中，68Ga标记的FAPI-46和DOTA-TOC因其诊断广谱癌症的能力而成为关键参与者。68Ga]Ga-FAPI-46）在后期研究中，而[68Ga]Ga-DOTA-TOC已获得临床批准用于神经内分泌肿瘤。为了促进它们的生产，我们利用了基于微流控盒的iMiDEV放射合成器，能够合成[68Ga]Ga-FAPI-46 和 [68Ga]Ga-DOTA-TOC 基于按需剂量 （DOD） 方法。
结果
探索了不同的混合技术来影响放射化学产率。我们实现了 44 ± 5% 的衰减校正收率 [68Ga]Ga-FAPI-46 和 46 ± 7% 用于 [68Ga]Ga-DOTA-TOC 约 30 分钟。[68Ga]Ga-FAPI-46 和 [68Ga]Ga-DOTA-TOC分别为98.2%±0.2%和98.4±0.9%。所有质量控制结果均符合欧洲药典质量标准。我们优化了各种参数，包括68Ga捕获和洗脱、盒式分批、反应器中的被动混合以及固相萃取（SPE）纯化和配制。与传统的放射合成器相比，开发的合成方法减少了合成所需的前体和其他化学物质的量。
结论
基于微流控的方法使[68Ga]Ga-FAPI-46 和 [68Ga]Ga-DOTA-TOC在iMiDEV™微流控模块上，为它们在临床前和临床应用中的应用铺平了道路。微流控合成方法使用的前驱体比基于盒式磁带的传统合成少 2-3 倍。该合成方法也在另一个研究中心的类似微流控iMiDEV模块中成功验证，用于合成[68Ga]Ga-FAPI-46，运行次数有限。我们的研究证明了微流控方法在高效可靠的放射性金属放射性药物合成方面的潜力，为该领域的未来发展提供了宝贵的见解，并为不久的将来的常规临床应用铺平了道路。
补充资料
在线版本包含补充材料，可在 10.1186/s41181-023-00229-9 获得。
关键字：正电子发射断层扫描 （PET）、放射性药物、微流控、iMiDEV、[68Ga]Ga-FAPI-46， [68Ga]Ga-DOTA-TOC、放射性标记、按需剂量 （DOD）、放射性示踪剂
介绍
镓-68 （68Ga）放射性核素因其可通过68通用 电气/68Ga发生器，快速高效68Ga络合化学（Breeman等人，2011）。因此，各种68Ga-放射性示踪剂已被引入 PET 成像领域，用于诊断肿瘤疾病 （Satpati 2021）。新型放射性示踪剂的开发68Ga-放射性核素增加了对诊断应用的需求（Kratochwil 等人，2019 年）。同时，合成方法68Ga-放射性示踪剂也已从手动放射性标记发展到使用放射合成器的基于盒式自动放射性标记（Mueller 等人，2016 年;Pieve 等人，2022 年）。已经开发了许多自动放射合成器来满足放射性示踪剂生产的需求，并能够合成 PET 放射性示踪剂（Bruton 和 Scott，2020 年）。
常规的放射合成方法更适合大规模集中生产;但是，它们需要大量的化学品和试剂。相比之下，微流控技术与传统方法相比具有多项优势，适用于分散生产。由于微尺度体积，微流体技术实现了更大的表面积与体积比，导致放射合成中更快的反应速率和更短的反应时间（Gillies等人，2006;Lu 和 Pike 2007），并且可用于按需剂量 （DOD） 生产（Arima 等人，2013 年;Uz Zaman 等人，2014 年）。最近，研究的重点是实施微流控技术进行PET放射性示踪剂的放射合成（Pascali等人，2013年;Knapp 等人，2020 年）。
已经展示了许多微流控模块的原型，并且已经应用了几种微流控技术来生产 PET 放射性示踪剂（Elkawad 等人，2022 年）。这些适用于在临床前和临床环境中制造 DOT。然而，由于可重复性问题和 GMP 合规性，将这些微流控方法纳入常规生产仍然具有挑战性，主要是因为它们中的大多数是针对特定应用和相关工程问题定制的（Knapp 等人，2020 年）。对于放射性示踪剂合成，连续流动微流体（Wilson 等人，2000 年;Matesic 等人，2017 年）、批次型微流体和数字微流体已被研究（Lebedev 等人，2013 年;Wang 等人，2019 年）。然而，微流控技术在各种放射性示踪剂生产中的应用正在进行中，需要可靠的微流控放射合成器来利用其在常规临床前和临床环境中的优势。
研究了iMiDEV™间歇式微流控放射合成器对氟-18（18F）、碳-11（11C），以及68室温下的 Ga-放射性示踪剂（Ovdiichuk 等人，2021 年，2022 年;Mallapura 等人，2022 年）以及高温（Ovdiichuk 等人，2023 年）。DOTA螯合剂的放射性标记68Ga-放射性核素需要高温（León-Rodríguez 和 Kovacs，2008 年）。目前，大多数传统方法使用基于盒的方法进行合成68Ga-放射性示踪剂，需要 40-50 μg（Nelson 等人，2022 年;Alfteimi 等人，2022 年）用于放射性标记的前体。通过应用基于微流控的合成可以减少前体的量。建议使用低肽量来生产受体靶向放射性示踪剂，因为较高的肽量可能导致受体饱和并减少靶向受体的摄取（Breeman等人，2001）。微流控技术已经证明了这种方法在放射性示踪剂合成中的可行性，从而生产出具有高摩尔活性的放射性药物（Wang 和 Dam 2020）。
我们选择合成众所周知的放射性示踪剂，例如68Ga标记的FAPI-46和DOTA-TOC。[68Ga]Ga-FAPI-46 用于癌组织中成纤维细胞活化蛋白的成像（Kratochwil 等人，2019 年），而 [68Ga]Ga-DOTA-TOC 主要用于神经内分泌肿瘤成像（Hennrich 和 Benešová，2020 年）。
在这项研究中，我们探索了 [68Ga]Ga-FAPI-46 和 [68Ga]Ga-DOTA-TOC 通过使用基于微流控盒的 iMiDEV™ 放射合成器。我们的目标是 （1） 优化 [68Ga]GaCl3从充满阳离子交换剂的反应器 1 （R1） 中提高 Ga-68 的回收率，（2） 通过使用被动混合技术改进反应器 2 （R2） 中试剂的混合来提高放射化学转化率，以及 iii） 在相同的实验条件下，在不同的研究中心使用 iMiDEV™ 放射合成器转移和验证合成方法。
结果
放射性核素提取、放射性标记和纯化在暗盒上的嵌入式微反应器上进行。对于初始测试，使用 50 至 200 MBq 的放射性，在优化放射性标记后，使用 1100 MBq 至 1200 MBq 来产生单一临床剂量。进行手动放射性标记以调节反应混合物的pH值，手动合成的放射化学产率（非分离）为95±5%（n = 4）。
放射性示踪剂的详细生产总结见表表 1.1.[68Ga]Ga-FAPI-46 和 [68Ga]Ga-DOTA-TOC分别为381±31 MBq和367±78 MBq。放射化学产率直流（RCY直流） 的 [68Ga]Ga-FAPI-46为44±5%（n = 3），放射化学纯度为97.7±0.5%（HPLC）和98.2±0.15%（TLC）。对于 [68Ga]Ga-DOTA-TOC， RCY直流为46±7%（n=3），放射化学纯度为99.6±0.2%（HPLC）和99.1±0.7%（TLC）。[68Ga]Ga-FAPI-46 和 [68合成结束时的Ga]Ga-DOTA-TOC分别为30±11 GBq/μmol（n = 3）和61±10 GBq/μmol（n = 3）。质量控制测试的细节总结在表格中表2.2.所有进行的质量控制测试均符合欧洲药典（Ph.Eur.）的质量标准。TLC和HPLC的色谱图（附加文件1：图S1-S4）和[68Ga]Ga-DOTA-TOC 和 [68Ga]Ga-FAPI-46（附加文件 1：图 S5-S6）位于附加文件 1 中。
为了验证完整自动合成的可重复性，在Nancyclotep（放射化学实验室）使用与验证运行相同的实验设置重复进行。脉冲流方法使我们能够获得 [68Ga]Ga-FAPI-46 具有 42 ± 6% （n = 3） 的放射化学产率和高放射化学纯度 （≥ 95%）。盒和模块中的活性损失为 11 ± 2% （n = 3）。所有详细信息都汇总在附加文件 1：表 S1 中。
讨论
放射合成优化分三个步骤进行，如图所示。1.要优化 [68嘎]嘎3+浓度，选择Chromafix PS-H+树脂，评估不同参数，如直接和反向捕获和洗脱，以及不同批次的暗盒。对于放射性标记，探索了不同的混合技术，以更好地混合[68嘎]嘎3+以及 R2 上的缓冲肽混合物，以实现高放射化学产率。优化后，对HLB和C18树脂进行SPE纯化和配制，并使用不同的乙醇洗脱压力评估产品洗脱。最后，验证了优化后的实验条件，以检查使用同一合成模块的不同研究中心结果的重现性。
优化[68Ga]GaCl3
[68Ga]GaCl3是实现高放射性标记产率的关键步骤，当使用发生器进行68Ga-洗脱液。然而，反应器R2的有限体积（286 μL）带来了挑战，因为它限制了可用于洗脱的洗脱液的体积，以及放射性标记过程所需的缓冲液-肽混合物。测试了不同浓度和体积的洗脱液，以直接捕获和洗脱[68Ga]GaCl3以提高从 R1 的恢复。考虑到 R2 的体积，洗脱液的初始体积为 170 μL，浓度为 0.12 M HCl 在 5 M NaCl（洗脱液 1）中（Jussing 等人，2021 年）。所有测试在样品瓶B（玻璃样品瓶;0.3 mL）上的洗脱压力为0.2 bar。所有测试的捕获效率>98.5%。[68Ga]GaCl3总结在表中表3.3.[68Ga]GaCl3在相同的方向上如图所示。2一个。[68嘎]嘎3+直接捕获为 78 ± 4% （n = 10）。尽管在某些情况下实现了超过80%的回收率，但它缺乏可重复性，有时，我们观察到[68Ga]GaCl3（45 ± 20%;n = 6），导致放射性显着损失，对最终放射化学产率产生不利影响。[68Ga]GaCl3归因于较大的相互作用表面积和R1上珠子填充密度的变化。为了解决这个问题，改变了R1的捕获和洗脱方向，并将洗脱液浓度调整为5 M NaCl（洗脱液2）中的0.15 M HCl。此外，还探索了不同的洗脱液体积以优化回收过程。
反向捕获和洗脱（图 1）。2b） 在正常和脉冲流下，使用 140 μL 洗脱液 2 产生 84 ± 4% （n = 12） 和 88 ± 4% （n = 17） 的回收率。连续流和交替流的回收率分别为 75 ± 8% （n = 21） 和 79 ± 6% （n = 6）。反向捕获和洗脱的高回收率是由于树脂与放射性的低表面积相互作用导致R1上残留活性低，当[68嘎]嘎3+从R1洗脱（图1）。2将洗脱液 2 的体积增加到 200 μL 以优化放射性标记，将回收率略微提高到 91 ± 6% （n = 4）。通过反向捕获实现，[68嘎]嘎3+增长了近20%。
对疏水阀施加不同的压力 [68Ga]GaCl3在Chromafix PS-H +树脂上，使用脉冲流洗脱显示0.75和1.0 bar之间没有显著差异。两个压力值都使脉冲流量的回收率超过85%。因此，我们使用 1.0 bar 进行捕获 [68Ga]GaCl3和 200 mbar 用于在放射性标记优化过程中进行的所有后续测试中的洗脱。然而，尽管优化了洗脱条件，但由于 R1 上磁珠密度的变化，不同批次的盒式回收率较低。在合成中使用的不同批次的盒中观察到这些珠密度的差异。使用R1上的压降测试测量珠密度。当在 R1 上施加 1 bar 时，当 R1 上的压降落在 0.28–0.30 bar 范围内时，回收率最高，而低于 0.28 bar 的较低压降值导致回收率降低。值得注意的是，本研究中使用的暗盒始终表现出大约 0.28–0.30 bar 的压降。
放射性标记的优化
混合技术
洗脱 [68嘎]嘎3+经过优化，使用不同的混合技术对FAPI-46进行放射性标记，以实现高放射性标记产率。使用相同体积的洗脱液、乙酸盐缓冲液和肽手动进行放射性标记，以调节反应混合物的pH值。通过应用不同的混合技术并使用不同体积的洗脱液和缓冲液-肽混合物获得的放射化学产率（非分离）总结在表中表44.
首先，研究了直接捕获和正常流动的放射性标记。放射性标记具有挑战性，因为 [68嘎]嘎3+和缓冲肽混合物;尽管如此，实现的放射化学产率（非分离）为64%±16%（n = 8）。缓冲液-肽混合物与R2中放射性的混合不充分主要归因于缓慢的扩散速率，这是由于溶剂的粘度、气泡的形成和微流控盒中流体的层流行为造成的。
[68Ga]GaCl3和洗脱液浓度（洗脱液2）进行调整，以提高回收率和放射化学收率。虽然恢复良好（表（表3）3），这种组合导致正常流动混合的放射化学产率（非分离）较差，为 27 ± 28% （n = 12）。这可以通过浓缩 [68嘎]嘎3+放入R2中，R2未与缓冲液-肽混合物混合，导致放射性标记收率低。
具有反向捕获和洗脱 [68嘎]嘎3+并检查缓冲液-肽混合物以提高放射化学收率。这种方法在反向捕获中效果更好，放射化学产率（非分离）为 67 ± 16% （n = 16）。我们在确保重现性方面遇到了困难，主要是由于洗脱[68嘎]嘎3+.洗脱过程依赖于压力驱动的机制，由于使用不同的暗盒批次，因此难以保持一致性。每个批次中的压降变化需要仔细管理R1中的压力释放和压降，这对于每个测试都是不切实际的。即使是流量限制的微小调整也会直接影响混合，导致缓冲液被推到 [68嘎]嘎3+并随后导致放射性标记产量低。
评估了具有反向捕获和洗脱的替代流动，以解决R2中的混合问题。由于气泡的形成影响了混合，该方法没有显著提高放射化学产率（非分离;68±18%;n = 6）。在大多数合成过程中，缓冲液的第一部分被转移到 R2 的末端，而 [68嘎]嘎3+从 R1 洗脱，导致 V13 和 V14 之间的通气堵塞，并阻止试剂从小瓶 B 和 C 流动。
[68嘎]嘎3+在 R1 上执行以释放 30-40% 的被困 [68Ga]GaCl3在与M2中的缓冲液-肽混合物混合之前，在R1上。图中显示了使用不同的流动/混合技术在R2上填充试剂的图形表示以及R2填充不足的图片。3.缓冲液和洗脱液的快速运动对混合的影响如图所示。3a、b（左侧）。由于缓慢/快速洗脱，缓冲液或放射性物质都流向了R2的另一端。混合技术的正常、连续和替代流动更容易在 R2 上形成气泡（图 1）。3d;右侧），从而降低放射性标记产量。相比之下，脉冲流技术表现出出色的试剂混合效果，从微流控盒中填充的R2可以明显看出，如图所示。3c（左上角）。
当气泡在R2中形成时，[68嘎]嘎3+和缓冲肽混合物;因此，没有达到反应混合物的合适pH值。当在R2中观察到混合不充分时，R4上留下了更多的放射性残留物，这意味着68由于 pH 值的变化而导致的 Ga-胶体（Brom 等人，2016 年;McInnes 等人，2017 年）在 R2 中。
总体而言，虽然连续流动和替代流动方法产生了相当和令人满意的放射化学产率，但它们在重现性方面表现出局限性。然而，与连续流动相比，尽管放射性标记产量存在一些波动，但替代流动技术显示出有希望的结果，并且回收率有所提高。我们开发并采用了脉冲流方法，以进一步增强这种方法。
通过优化替代流来调整脉冲流（连续-替代流）混合技术，以解决 R2 中的混合问题和气泡形成。由于混合缓慢，达到了适合放射性标记的pH值。因此，放射化学产率（非分离产物）为79±8%（n = 4）。对R2进行预热以增加试剂在R2上的扩散速率。用脉冲流评估了 50 和 70 °C（设定点）的预热温度，对最终的放射化学产率没有观察到显着影响。脉冲流技术允许高放射化学产率和可重复性。它还通过解决 [68嘎]嘎3+和缓冲液-肽混合物，以及不同批次的盒式。
试剂混合问题主要是由于使用不同流量的试剂混合过程中随机形成气泡，导致R2填充不足。这要归功于试剂在小瓶 B 中的快速/慢速洗脱，这是由于 R1 上的压降变化以及偶尔有缺陷或受损的透气孔。表中总结了不同混合方法的优缺点表55.
反应温度、时间和前驱体量
最初，将放射性标记的反应温度设置为100°C，并在此条件下进行了大量合成。然而，在进行加热元件研究以将设定值与 R2 内部的实际温度值进行比较后，很明显两个值之间存在显着差异。这种差异归因于加热组件和 R2 室之间的传热，这通过模拟研究进一步证实（Ovdiichuk 等人，2023 年）。R2 腔室内的实际温度约为设定值的 70%。基于这些发现，将反应温度提高到130°C，以确保有效的放射性标记的合适温度。
通过评估不同反应时间的影响来评估放射化学产率。考虑到反应体积，选择反应时间为5 min。然而，这导致了低放射化学产率（非分离）（50%;n = 1）。随后，将反应时间延长至10 min，使放射性标记收率显著提高至86%。因此，所有后续合成均始终保持10 min反应时间。
在反应中使用了不同量的前体，范围从10到40μg，以评估其对使用盒的放射化学产率的影响。[68Ga]Ga-FAPI-46 和 [68使用不同量的母体获得的Ga]Ga-DOTA-TOC总结在表中表6.6.最初，用 10 μg 母体进行测试，在手动合成中产生了定量结果 （n = 1）。然而，当将相同量施加到微流控盒上时，放射化学产率 [68Ga]Ga-FAPI-46（31 ± 2%;衰减校正;n = 2）和[68Ga]Ga-DOTA-TOC（26 ± 4%;衰变校正;n = 2）不能令人满意，因为小瓶中残留的死体积导致前体利用不足。然后将前驱体量从10 μg增加到40 μg，以提高放射化学转化率和重现性。当前驱体数量增加时，FAPI-46和DOTA-TOC的放射化学产率均增加。然而，混合不良也导致了[68Ga]Ga-FAPI-46（53± 1%;衰减校正;n = 2）和[68Ga]Ga-DOTA-TOC（41±5%;衰变校正;n = 2），即使使用40μg前体进行合成。在优化混合技术后，选择脉冲流法，并将两者的最终前体浓度固定为20 μg（2 mg/mL）[68Ga]Ga-FAPI-46 （62 ± 2%; n = 2） 和 [68Ga]Ga-DOTA-TOC（51 ± 4%;n = 2），以确保最佳和一致的放射化学产率。然而，由于前体小瓶中的死体积（30–50 μL），总共没有使用170 μL的缓冲液-前体混合物进行合成，并且使用了四分之三的前体量（≈ 15 μg）进行合成。
在 R4 上使用 HLB 和 C18 树脂进行 SPE 纯
化在成功的放射性标记优化后，进行了全面的放射性合成，将固相萃取 （SPE） 纯化和配制到微流控盒中。选择HLB树脂进行初步测试。当在 R4 上以 1 bar 的压力洗脱产物时，由于快速洗脱，树脂上残留了大量残留活性（由放射性传感器检测到）。因此，洗脱压力从 1 bar 优化到 0.65 bar，从而改善了 R4 的产品洗脱，同时将 R4 上的产品活性损失降至最低。随后，对 C18 树脂在 R4 中的 SPE 纯化进行了评估。
有趣的是，在优化的洗脱压力下，两种树脂在使用56%乙醇洗脱产品方面没有观察到差异。然而，当在放射性标记过程中发生混合不充分时，两种树脂上都保留了更多的放射性，这归因于68由于反应混合物中的pH值变化而形成的Ga胶体。在SPE纯化步骤中，选择HLB树脂进行后续测试，并使用0.65 bar洗脱压力有效洗脱产品。
放射性在完全放射合成（产物、滤光片和微流控盒）中的分布
[68使用脉冲流方法实现的Ga]Ga-FAPI-46为51±5%（衰减校正;n = 13）（附加文件1：表S2）。比较 RCY直流的 [68Ga]Ga-FAPI-46 使用常规方法 69 ± 4%（来自 Eckert 和 Ziegler 的模块化实验室 Pharmtracer;n = 4）（Jussing 等人，2021 年）和 66 ± 8%（Trasis AiO 平台;n = 10）（Pieve 等人，2022 年），我们的产量相当，足以用于临床和临床前应用。值得注意的是，这些常规方法还对[68Ga]GaCl3.通过测量放射化学产率、合成废料和过滤器来分析完整合成的放射性分布。
我们还评估了完全放射合成后微流控盒的残余活性。整个放射性合成过程中的放射性分布如图所示。4一个。RCY公司直流成功批次的 [68Ga]Ga-FAPI-46 和 [68Ga]Ga-DOTA-TOC为51±4%（n = 3），合成废物为38±4%（n = 3），无菌过滤器和盒中的残留活性分别为3±1%和8±0.1%（n = 3）（附加文件1：表S3）。在合成废物中观察到更多的放射性，这可以通过试剂的次优混合来解释。还对暗盒进行手动切片以测量各个部件，以评估残余活性分布。图中显示了盒的残余活性的摘要。4b.R1、R2 和 R4 的保留活性分别为 1.5 ± 0.3%、1 ± 0.6% 和 3.2 ± 1.2% （n = 3）。由于磁珠与产物的大表面积之间的相互作用，R4 上的最高残留活性更高。此外，在通风口中观察到 1.1% ± 0.3% （n = 3） 的损失。R3和制剂室的活性分别为0.5±0.3%（n = 3）和0.5±0.1%（n = 3）（附加文件1：表S4）。
表观摩尔活性 （AMA）
[68Ga]Ga-FAPI-46 和 [68Ga]Ga-DOTA-TOC在验证运行后进行测量。合成结束时测得的表观摩尔活性为30±11 GBq/μmol（n = 3），[68Ga]Ga-FAPI-46 和 61 ± 10 GBq/μmol （n = 3） 用于 [68Ga]Ga-DOTA-TOC.基于微流控生产的 AMA [68Ga]Ga-FAPI-46 高于基于试剂盒的 [68Ga]Ga-FAPI-46（10 ± 1.7 GBq/μmol;n = 4）（Jussing 等人，2021 年）和 13–30 GBq/μmol;n = 3 （Spreckelmeyer 等人，2020 年），也适用于 [68Ga]Ga-DOTA-TOC（21.7 ± 5.6 GBq/μmol;n = 86）（Jussing 等人，2021 年）。这是因为在基于微流控的合成中使用的前驱体量几乎减少了 3 倍。此外，我们正在努力进一步提高放射化学产率，以增加68Ga标记的化合物，主要应用于治疗诊断学应用。
放射化学产率与传统模块的比较
[68将使用iMiDEV™微流控模块的Ga]Ga-FAPI-46与其他两个常规模块进行了比较。所有细节都总结在附加文件 1：表 S5 中。所有质量测试要求都与传统组件质量标准相当，但与 Eckert 和 Ziegler 的模块化实验室制药示踪剂 （MLPT）（69 ± 4% n = 4） 相比，放射化学产率 iMiDEV™ 组件（44 ± 5%;n = 3）（Alfteimi et al. 202±2）的产率较低。但是，RCY 对于单剂量或 DOD 要求是令人满意的。iMiDEV™的产率较低可以解释为合成时间增加以及由于不同批次的微珠填充导致试剂混合不充分。我们正在努力改善微流控盒在R1上的背压方面的状况，这对于实现可重复性至关重要。由于所有试剂的转移都是由压力驱动的，因此在填充过程中，由于其尺寸（40–85 μm）而导致的磁珠密度的任何变化都会显著影响小体积的转移和混合。目前，我们正在利用我们的经验制造具有均匀尺寸珠子的微流控盒。这种调整旨在确保整个盒装批次的背压一致，从而消除不同批次之间的生产差异。该原理也适用于用于固相萃取 （SPE） 纯化的 R4，其中背压升高可以延长纯化时间。最终，这种优化可以解决合成条件的不一致，使模块条件更加稳健。这表明iMiDEV™模块在临床生产中的应用潜力。
盒式材料的选择以其化学不敏感性而闻名，不仅维护了系统的结构稳健性，而且在确保合成过程的完整性方面起着关键作用（Ovdiichuk 等人，2021 年）。此外，由于采用一次性盒式生产，因此不存在交叉污染问题，这与基于盒式磁带的生产一致。使用微流控盒进行生产，在合成过程中不会引入杂质，从而确保产品质量。
在不同的研究中心验证实验条件
在不同的研究中心评估了iMiDEV™模块的相同实验条件和合成配方，以评估结果的可重复性。保持合成和盒要求中使用的所有试剂以重现结果。仅对[68Ga]Ga-FAPI-46，放射化学产率为42±6%（n = 3）。
在不同的研究中心复制装置时观察到的放射化学产量下降可能源于几个因素。一个关键方面是微流控系统对不同实验室之间环境条件、个人培训和设备校准变化的敏感性。温度、压力（流动动力学）或其他实验参数的微小差异可能会影响合成的重现性。此外，试剂质量和特性的变化，即使看似相同，也可能导致产量的差异。即使是反应器腔室中珠子密度的微小偏差也可能导致流动阻力的变化，从而影响产量。研究中心之间的合作努力，以标准化方案、校准设备和验证试剂，对于提高基于微流控的合成方法在不同地点的可重复性至关重要。系统地解决这些因素将有助于在不同的研究环境中成功实施这项技术，并为更广泛的基于微流体的放射性示踪剂合成领域贡献宝贵的知识。
为了增强方法的弹性并尽量减少出错的机会，建议对参与合成过程的工作人员实施全面的培训计划。此外，考虑到某些部件的潜在脆弱性，加强设备的耐用性，并就处理敏感部件提供明确的指导方针，有助于将故障风险降至最低。评估系统在不同操作员技能和潜在错误情况下的性能的鲁棒性研究对于在不同环境中建立基于微流控的合成方法的可靠性很有价值。我们从更广阔的角度全面评估所有变化，以应对在不久的将来在不同研究中心验证不同合成方法的潜在挑战。
研究的局限性和未来展望
尽管在基于微流控的放射性示踪剂合成方面取得了可喜的进展，但某些局限性值得考虑。目前重点关注已建立的示踪剂，例如 [68Ga]Ga-FAPI-46 和 [68Ga]Ga-DOTA-TOC可能会将研究结果的推广范围限制在更广泛的放射性药物上。有必要进一步探索该系统对各种示踪剂的适应性，以便进行全面评估。该研究主要涉及技术方面，需要进行额外的研究，以评估常规临床前和临床使用的经济可行性和可扩展性。产量的波动凸显了优化以提高可重复性的必要性。虽然努力在不同的实验室中复制合成，但更广泛的多中心验证将增强系统的稳健性。该研究没有广泛涵盖监管批准的挑战，这是临床实施的一个关键方面。认识到并解决这些局限性将指导未来的研究，将微流控合成更有效地转化为常规临床实践。
结论
我们的研究成功地优化并建立了[68Ga]Ga-FAPI-46 和 [68Ga]Ga-DOTA-TOC使用基于微流控盒的iMiDEV™模块，并实现了足够的放射化学产率和高表观摩尔活性，可用于临床前和临床使用。这种方法可以很容易地适应常规临床前和临床应用中的单剂量或DOD。脉冲流混合方法有效地提供了混合良好的试剂和一致的产量，从而实现了全自动化过程。我们对各种参数进行了微调，包括反应温度、前驱体用量和纯化方法。前驱体用量被优化到比传统方法少2-3倍。已经解决了与磁珠填充可变性相关的挑战，以提高产量和可重复性。我们的研究证明了微流控方法在高效可靠的放射性金属放射性药物合成方面的潜力，为该领域的未来发展提供了宝贵的见解，并为常规临床前和不久的将来的临床应用铺平了道路。
材料和方法
这68通用 电气/68Ga 发电机 （1.85 GBq） 购自德国柏林的 Eckert 和 Ziegler。本研究中使用的微流控盒（一次性）和自动微流控 iMiDEV™ 放射合成器由法国佩尼尔的 PMB-Alcen 提供。醋酸盐缓冲液 pH 4.6 （31048–500 mL） 和水 （TraceSELECT，™用于痕量分析，2.5 L） 购自德国 Seelze 的 Honeywell （Fluka）。盐酸 （HCl）、醋酸铵、甲醇、三氟乙酸、抗坏血酸钠和 5 M NaCl 购自德国 Sigma Aldrich。乙腈（HPLC级）是从瑞典Fisher Scientific订购的。DOTA-TOC（目录号不。HY-106033）和FAPI-46（货号。不。HY-137331）购自瑞典索伦蒂纳的MedChemTronica。无菌水（注射用）和0.9%氯化钠由德国Melsungen的B Braun提供。乙醇（99.5%）购自瑞典马尔默的KiiltoClean。无水乙醇购自法国Val de Reuil的Carlo Erba Reagents SAS。无菌通气过滤器（Millex FG. 0.2 μm，25 mm）和无菌过滤器（Millex GV，0.22 μm，33 mm）购自爱尔兰Carrigtwohill的Merck Millipore。无菌 15 mL 小瓶购自中国华谊同位素有限公司 （HIC）。iTLC-SG 联带 （SGI0001） 是从美国加利福尼亚州安捷伦订购的。Milli-Q水（18 MΩ）来自内部的Millipore净水系统。玻璃样品瓶用于从瑞典尼克瓦恩的Nordic Pack采购的试剂（4 mL和15 mL）。插入瓶 （300 μL） 和带隔垫 （11 mm） 的铝密封件从德国 Langerwehe 的 Thermo Scientific 订购。Wheaton® W986212NG NextGen™ V 样品瓶® 0.3 mL 透明玻璃高回收率样品瓶由美国 Wheaton 提供。
基于微流控盒的iMiDEV™放射合成器
基于微流控盒的iMiDEV™放射合成器用于执行[68Ga]Ga-DOTA-TOC 和 [68Ga]Ga-FAPI-46合成。无线电合成器分为两部分：i）合成盒和ii）控制模块。合成盒允许我们使用微流控盒和试剂进行放射化学。控制模块有助于在自动模式下执行所有合成过程，而无需手动中断。先前报道了模块和暗盒的详细工作原理（Ovdiichuk 等人，2021 年;Mallapura 等人，2022 年）。模块工作原理详细信息在附加文件 1 （SI;iMiDEV™放射合成器工作原理;第7-8页）。该盒的概述，包括用于合成、反应器和混合器的所有试剂，如图所示。5.
[68Ga]Ga-FAPI-46 和 [68Ga]Ga-DOTA-TOC
优化[68Ga]GaCl3
对所有暗盒进行了压降测试，以检查是否有任何泄漏（Mallapura 等人，2022 年）。在特定压力条件 （1 bar） 下，使用 EV A 或 B 上的空小瓶测量 R1 上的压降，流量通过 R1 流向废物。这些测试有助于深入了解反应器腔内珠子的排列情况。当 R1 中的磁珠没有密集堆积时，会导致流动阻力降低。相反，当珠子紧凑排列时，它会导致更高的流动阻力。然后根据 R1 上测得的压降选择暗盒。选择压降为 0.2 至 0.3 bar 的膜盒对 R1 进行捕获和洗脱。[68Ga]GaCl3按照先前研究（Ovdiichuk 等人，2022 年，2023 年）中提出的方法，使用 Chromafix PS-H + 树脂进行，并根据 Mueller 等人（2012 年）的工作调整洗脱技术。在这种方法中，R1 （50 μL） 填充 Chromafix PS-H + 树脂以浓缩 [68Ga]GaCl3.在整个优化测试过程中，样品瓶 B 位置用于淋洗液输送。在优化过程中，我们加入了插入器和全玻璃瓶 （300 μL），以减少死体积。这68Ga-洗脱液是从68通用 电气/685 mL 0.1 M HCl 中的 Ga 发生器。将所有必需的试剂小心地放在盒上，然后夹在对接板上。
探索不同的洗脱策略，例如洗脱液的浓度和体积。评估了两种不同浓度的5 M NaCl（洗脱液1）中的0.12 M HCl和5 M NaCl（洗脱液2）中的0.15 M HCl。评估了直接和反向捕获以提高 [68Ga]GaCl3.直接和反向捕获和洗脱的详细程序添加到附加文件 1 （SI;优化[68Ga]GaCl3;第8-9页）。
捕获效率的百分比是通过将R1上的捕获活性除以起始活性来计算的，回收的百分比[68嘎]嘎3+通过将收集的活性除以Chromafix PS-H +墨盒上的捕获活性来计算。
放射性标记的优化
为了优化放射性标记，进行自动合成，并分析反应混合物以确定放射化学纯度。放射性标记反应也使用为自动放射性标记选择的相同体积的洗脱液、乙酸盐缓冲液和前体手动进行。手动放射性标记的反应温度设定为95°C，反应时间为5-10分钟。在自动合成的第一步中，[68Ga]GaCl3被困在R1上，并填充了Chromafix PS-H +树脂。捕获 [68Ga]GaCl3在微量小柱（R1）上，用水洗涤（TraceSELECT，™用于痕量分析），然后洗脱[68Ga]GaCl3将酸化的NaCl加入微反应器R2（286μL）中，并与缓冲液和肽混合物同时混合。
采用不同的混合技术进行放射性标记。反应器R2内使用不同流动技术混合试剂的图形可视化如图所示。6.试剂的混合比例在不同的压力和从洗脱液和缓冲液肽混合物瓶中分液的时间进行管理。
探讨了以下混合技术;对于所有这些，都使用了洗脱液（位置B）和缓冲液-肽混合物（位置C）样品瓶的确切位置。样品瓶 B 和 C 的死体积为 30–50 μL。
- （一）
正常流式：该技术首先洗脱 [68Ga]GaCl3从 R1 到 R2，然后是缓冲液-肽混合物。将缓冲肽混合物推入R2后，将其与洗脱液混合（图1）。6然后，进行反应。
- （二）
连续流：在开始连续流之前，R1上的放射性洗脱到混合器2中。洗脱液和缓冲液混合物通过混合器2同时释放到R2（图1）。6混合器 2 有助于在进入 R2 之前混合试剂。
- （三）
替代流：在这种方法中，放射性在开始替代流之前洗脱到混合器 2 中。然后，将一定比例的缓冲液混合物加入到R2中，然后完全洗脱Ga-68，最后将剩余的缓冲液混合物加入到R2中。试剂的混合是通过增加相互作用的表面积通过扩散实现的（图1）。6c).
- （四）
脉冲流：混合方法改为连续交替或脉冲流（图 1）。6d）. 按照这种方法，[68嘎]嘎3+并将缓冲液-肽混合物逐部分洗脱到预热的反应器2中（图1）。7).优化了微流控阀的打开和关闭时间，以实现可重复性和高放射性标记产量。优化后，我们将这种混合技术应用于其余的合成。
混合后，将反应混合物在130°C（设定温度）下加热10分钟，然后冷却至40°C。 用无菌水收集反应混合物，使用分析型HPLC和无线电TLC扫描仪分析放射化学效率。在优化放射性标记后，将最终产品的固相萃取（SPE）纯化和配制步骤添加到自动化过程中。放射性标记产物被困在R4（HLB树脂）上，同时用无菌水洗涤反应混合物以将其与未结合的混合物分离68加语。完成这些步骤后，用无菌水冲洗R4，然后用乙醇（56%）洗脱。最后，用生理盐水配制产品，并通过无菌过滤器收集在无菌小瓶中。
制备用于验证运行的试剂和暗盒
选择压降为 0.28 至 0.30 bar 的暗盒。用于合成的试剂列表汇总在附加文件 1：表 S6 中。使用水（TraceSELECT，™用于痕量分析）制备FAPI-46（2.26mM）和DOTA-TOC（1.4mM）储备溶液。将 10 μL 储备溶液与 150 μL 乙酸盐缓冲液和 10 μL 抗坏血酸钠 （30 mg/mL） 一起用于小瓶 C 中。将酸化的 5 M NaCl（0.15 M HCl 溶于 5 M NaCl 中）装入小瓶 B 中，用于洗脱68将小瓶D装满3 mL含有抗坏血酸钠（15 mg）的无菌水，以洗涤R2中的反应混合物。样品瓶 F 中装有 1.2 mL 乙醇 （56%），用于从 R4 洗脱产物。将小瓶 G 中装满 8 mL 生理盐水（5 mg/mL 抗坏血酸钠）用于配制。将小瓶 H 填充 3 mL 乙醇进行 R4 预处理。小瓶 I 充满 8 mL 含有抗坏血酸钠 （40 mg/mL） 的无菌水，用于在 SPE 纯化过程中洗涤 R4。除前体外，所有试剂均相同。68Ga]Ga-FAPI-46 和 [68Ga]Ga-DOTA-TOC.
放射性合成68Ga标记的FAPI-46和DOTA-TOC
优化后，所有合成步骤均在自动模式下执行，除68Ga -洗脱。将所有试剂装入盒中并放入合成盒中。整个合成分三个步骤进行：（a）浓缩和洗脱[68Ga]GaCl3（b）放射性标记，以及（c）纯化和配制。合成步骤的流程图如图所示。8.所有合成步骤均使用iMiDEV™监督单独显示，放射合成程序的详细信息可在SI中找到（附加文件1：图S7-S14;第10-14页）。
合成结束后，进行质量控制测试。来自完整合成的放射性传感器图如图所示。9.放射化学产率的计算方法是将衰变校正的产物活性除以合成中使用的初始活性，然后从合成后的残余初始活性中减去。
[68Ga]Ga-FAPI-46 和 [68使用与用于放射化学纯度测定的分析HPLC相同的方法分析Ga]Ga-DOTA-TOC，并使用两者的校准曲线进行计算[68Ga]Ga-FAPI-46 和 [68Ga]Ga-DOTA-TOC.
质量管理
在合成结束后，通过目视检查最终产品小瓶来检查最终产品的外观。使用pH试纸（pH 2–9，MQuant，Merck®）测定最终产品的pH值。使用LabLogic Scan-RAM TLC系统中的分析型HPLC（Agilent）和iTLC测定放射化学纯度和稳定性。分析型 HPLC 具有四元泵 G1311A、自动进样器、紫外 （UV） 检测器 G1314D 和无线电检测器。对于 [68以0.1%三氟乙酸（TFA）的乙腈溶液（溶剂A）和0.1%TFA的H溶液为固定相和梯度流动相，以反相色谱柱C18,5 μm，4.6*150 mm（Waters Atlantis）为固定相和梯度流动相2O（溶剂B）;0–8 min，13–87% 溶剂 A;8-10 分钟，87-13% 溶剂 A;10–14分钟，13%溶剂A。流速为1.2 mL/min，UV波长为220 nm。对于 [68以0.1% TFA的乙腈溶液（溶剂A）和0.1% TFA的反相色谱柱X-18 μm，4.6*150 mm的反相柱Ga]Ga-DOTA-TOC为固定相和梯度流动相2O（溶剂B）;0–10 min，13%–100% 溶剂 A;10–12 min，100–87% 溶剂 A;12–16分钟，13%溶剂A。流速为1.2 mL/min，UV波长为260 nm。对于iTLC，使用浸渍硅胶（SG）的玻璃超细纤维色谱纸作为固定相，使用50%的1M醋酸铵和50%甲醇（1：1）作为两种放射性示踪剂的流动相。通过测量放射性核素的半衰期来确定放射性核素的特性。使用 Agilent（6850 型）气相色谱法进行残留溶剂分析。使用Endosafe® Nextgen-PTS Kinetic Reader（Charles River Laboratories，USA）进行内毒素测试。使用瑞典 DM automation 定制的气泡点测试仪进行过滤器完整性测试。
补充资料
确认
作者感谢卡罗林斯卡医学院精神病学科和斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学医院放射性药学的所有PET小组成员。瑞典。卡罗林斯卡大学医院的放射性药学核心设施 （RCF） 因为本研究提供 Ga-68 洗脱液而受到高度认可。
缩写
| 美国医学协会 | 表观摩尔活性 |
| 直流电 | 腐烂得到纠正。 |
| 国防部 | 按需给药 |
| DOTA道 | 2,2'，2''，2'′′-（1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基）四乙酸 |
| 气相色谱仪 | 气相色谱法 |
| 高效液相色谱（HPLC） | 高效液相色谱 |
| 宠物 | 正电子发射断层扫描 |
| 欧洲博士 | 欧洲药典 |
| 问答 | 质量管理 |
| RCP系列 | 放射化学纯度 |
| RCY系列 | 放射化学产率 |
| 特殊目的电子化合物 | 固相萃取 |
| 反式脂肪酸 | 三氟乙酸 |
| 薄 | 薄层色谱 |
| 紫外线 | 紫外线的 |
作者贡献
概念化，HM、SN、CH 和 BL;方法论、HM、SN、CH、LT、TT、EJ 和 BL;软件，HM;验证、HM、OO 和 CC;形式分析，HM、SN、CH、LT 和 BL;调查、HM、TT、CP 和 SN;资源、SN、CH、TT 和 LT;数据管理，HM，OO，;写作——原始草稿准备，HM;写作——审查和编辑 HM、SN、CH、LT、EM、TT、OO、CC、CP 和 BL;可视化，HM，SN;监督、SN、CH、LT 和 BL;项目管理，HM、SN、CH 和 LT;资金收购，SN 和 CH。
资金
卡罗林斯卡学院提供开放获取资金。这项研究没有得到外部资助。卡罗林斯卡学院提供开放获取资金。
数据和材料的可用性
当前研究期间使用和/或分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。
声明
伦理批准和参与同意
不適用。
同意发布
不適用。
利益争夺
作者声明他们没有相互竞争的利益。
脚注
版本说明
施普林格·自然（Springer Nature）对已出版地图和机构隶属关系中的管辖权主张保持中立。
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