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《Cancers (Basel)》杂志 2022 年6月14日刊载[14(12):2925.]美国University of Cincinnati College of Medicine的Paolo Palmisciano , Gina Watanabe , Andie Conching ,等撰写的《[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET放射性示踪剂在脑肿瘤中的作用:对文献和正在进行的临床试验的系统综述。The Role of [68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET Radiotracers in Brain Tumors: A Systematic Review of the Literature and Ongoing Clinical Trials》（doi: 10.3390/cancers14122925.）。
背景: 对[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET示踪剂的研发已经引起了神经肿瘤学的兴趣，以提高诊断、放疗计划和神经诊疗方案的准确性。我们系统综述目前在脑肿瘤中[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET的应用的文献。 方法: 根据PRISMA指南，检索PubMed、Scopus、Web of Science和Cochrane，纳入使用[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET治疗脑肿瘤患者的已发表研究和正在进行的试验。 结果: 我们纳入了63项已发表的研究，包括1030例患者和1277个病变，以及4项正在进行的试验。[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET主要用于诊断(62.5%)，其次用于治疗计划(32.7%)和神经系统诊疗(4.8%)。大多数病变为脑膜瘤(93.6%)，其次为垂体腺瘤(2.8%)，除诊断目的(DOTATATE 51.1%)外，DOTATOC示踪剂(53.2%)的使用频率高于DOTATATE(39.1%)和DOTANOC(5.7%)。[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET检查主要用于确定脑膜瘤的诊断(由于脑膜瘤的SSTR2高表达和示踪剂摄取)或评估其骨侵袭程度，并改善体积勾画以制定更好的放疗计划。一些研究报道了SSTR2阳性脑部病理的罕见发生，挑战了[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET对脑膜瘤的诊断准确性。治疗前对示踪剂摄取率的评估已用于确认复发性脑膜瘤和垂体癌患者是否适合接受肽受体放射性核素治疗(PRRT)(即神经系统诊疗)(生长抑素受体-2高表达)。 结论: [68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET研究可能通过提高诊断准确性、放疗靶区的勾画和患者接受放射性核素治疗的资格，彻底改变，特别是对脑膜瘤，常规神经肿瘤学实践。 简单的总结 最近，[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET显像被引入脑肿瘤患者的管理中，主要是针对脑膜瘤和垂体腺瘤或垂体癌。目前的文献表明，这种成像模式具有较高的诊断准确性，特别是对于传统成像方案难以发现或表征的病变，如颅底或经骨质脑膜瘤（skull base or transosseous meningiomas）。[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET示踪剂似乎也为放疗计划提供了优越的体积勾画，也可用于评估肿瘤的生长抑素受体的过度表达，以设计患者定制的肽受体放射性核素治疗。在这篇综述中，我们综合分析了目前讨论[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET显像在脑肿瘤中的应用的文献，进一步介绍了正在进行的临床试验，并提出了潜在的未来应用。 1.引言 目前脑肿瘤诊断的影像学方式主要包括CT和/或MRI扫描，这些扫描对概述病变的初步疑点具有良好的敏感性和特异性。然而，CT和MRI扫描可能不足以提供颅内肿块的详细特征，在某些情况下需要先进的成像技术来加强鉴别诊断，并支持最佳治疗方案的治疗前规划。在肿瘤学和神经肿瘤学实践中，正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)成像的不断进步和可用性鼓励了用于诊断和治疗目的的多种PET放射性药物的研究和研发。使用放射性标记的氨基酸PET示踪剂，结合到特定的肿瘤表达受体，在定义肿瘤-背景对比和定制治疗方面（the tumor-to-background contrast and in tailoring treatments）提供了较高的准确性。最近，镓-68 (68Ga)作为最常见的18F -2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)的替代正电子发射器引起了很大的兴趣。事实证明，68Ga在肿瘤学和非肿瘤学应用中是一种多功能工具，可提供短成像时间和低成本的无回旋加速器生产。特别是，DOTA螯合物偶联生长抑素类似物的68Ga标记允许检测和结合表达选定生长抑素受体的高亲和力肿瘤。在不同的[68Ga]Ga-DOTA示踪剂中，[68Ga]Ga-DOTA-D-Phe1-Tyr3-octreotide([68Ga]Ga-DOTATATE)、[68Ga]Ga-DOTA-D-Phe1-Tyr3 -octreotide ([68Ga]Ga-DOTANOC)是目前神经内分泌和中枢神经系统(CNS)肿瘤PET成像中最常用的三种药物。 在神经肿瘤学中，[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET示踪剂主要用于脑膜瘤和垂体腺瘤。这两种病理均表现为生长抑素亚型受体2 (SSTR2)的过表达，[68Ga] Ga -DOTA-螯合剂PET示踪剂能够与SSTR2有很强的亲和力结合。与CT和MRI相比，PET/CT以及最近的混合PET/MRI系统显示出较高的诊断准确性，可以更好地检测颅底和经骨脑膜瘤，以及术后残留肿瘤。在此前提下，[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET扫描常作为影像学辅助手段，指导复杂脑膜瘤的手术切除和放疗规划，提高安全有效的靶区勾画。[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET扫描也可用于研究治疗前肿瘤对DOTA螯合物示踪剂的摄取，并预测肿瘤对靶向DOTA标记的β发射放射性核素的反应(即神经治疗学)，如抗辐射脑膜瘤所述。 在这篇系统综述中，我们全面总结了[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET示踪剂在神经肿瘤学实践中的各种应用，主要集中在其在诊断、治疗计划和神经治疗中的应用。
图1.PRISMA 2020流程图。 表1所有纳入研究和合并患者的总结。
表2使用[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET进行诊断的所有纳入的研究概述。
表3对所有纳入的使用68Ga-DOTA-SSTR PET计划放疗和/或手术切除的研究概述。
表4所有纳入的使用[68Ga]Ga-DOTA PET计划神经系统治疗的研究概况。
表5神经肿瘤学中所有正在进行的[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET临床试验概述。
4.讨论： 越来越多的文献目前正专注于分析[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET研究在神经肿瘤学中的作用，该研究已被证明对诊断和治疗计划是有效和安全的。然而，应用的高度可变性、SSTR2阳性疾病和研究结果可能会对在常规实践中确定其实施的利弊提出一些挑战。在这篇综述中，我们旨在对目前报道使用[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET治疗脑肿瘤的文献进行全面总结，希望能够帮助所有参与神经肿瘤患者多学科管理的医生。 4.1. 神经肿瘤学中的PET成像:[68Ga]Ga-DOTA-SSTR放射示踪剂 虽然多参数MRI代表了目前原发性和转移性脑肿瘤的成像金标准，但PET研究具有独特和互补的能力，可以通过使用选择的放射性标记示踪剂来评估和表征肿瘤和非肿瘤组织内的代谢模。不同PET示踪剂在肿瘤诊断和治疗后反应评估中的作用已被国际共识和建议广泛讨论和验证。[18F]F-FDG和氨基酸示踪剂(即[11C]C-MET， [18F]F-FET和[18F]F-FDOPA)主要用于胶质瘤、脑转移瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)患者。它们在区分肿瘤组织与正常脑组织、区分治疗后变化与肿瘤复发方面表现出不同的敏感性和特异性，最近，当用于影像组学分析时，它们还可以预测分子模式和患者预后。鉴于脑膜瘤SSTR，特别是SSTR2的过表达，主要针对神经内分泌肿瘤开发的[68Ga] Ga标记的DOTA(即生长抑素类似物)示踪剂已被广泛用于高选择性脑膜瘤摄取，健康脑组织低摄取，从而在肿瘤-背景对比中具有较高的特异性，并具有良好的肿瘤可视化。迄今为止，已有三种放射性示踪剂在神经肿瘤学中得到应用:(1)DOTATATE，靶向SSTR2;(2) DOTATOC，靶向SSTR2和SSTR5;(3) DOTANOC靶向SSTR2、SSTR3和SSTR5。它们的主要缺点是68Ga的半衰期短(68分钟)，这使得昂贵的68Ge/68Ga生成器必须在内部或易于获得的地方可用。然而，缺乏患者准备、示踪剂易于合成以及与其他放射性示踪剂相比具有较高的诊断准确性，使得[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET成为SSTR阳性肿瘤(包括脑膜瘤和垂体肿瘤)的首选方式(图2)。此外，较新的混合PET/MRI系统进一步提高了PET研究对脑肿瘤的诊断性能，将PET的高精度与MRI的高形态肿瘤可视化相结合。
图2 (A) MRI扫描显示左侧蝶脑膜病变怀疑为脑膜瘤;(B) [68Ga]Ga-DOTATOC PET/CT扫描显示左侧蝶腹病灶示踪剂摄取量高，提示脑膜瘤诊断，脑垂体示踪剂摄取正常。 4.2. 诊断[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET 自2001年Henze等的研究以来，[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET研究已扩展到神经肿瘤学中神经内分泌肿瘤以外的领域，主要用于脑膜瘤，目的是提高肿瘤的检测、分化和浸润程度。虽然大多数脑膜瘤在标准MRI上很容易通过典型的病理特征识别，但骨内延伸、侵袭颅底或邻近大脑镰的病变可能会带来一些诊断挑战。通过选择性与SSTR结合，[68Ga]Ga-DOTA-SSTR放射性示踪剂可被SSTR阳性肿瘤靶向摄取，肿瘤与背景对比度高，在评估脑膜瘤颅内/经骨浸润程度和检测MRI研究未发现的同步病变方面提供较高的准确性。这也提高了术前从不同病变中鉴别疑似脑膜瘤的准确性。Purandare等和Unterrainer等证实，[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET可以有效地用于区分脑膜瘤与硬脑膜基脑转移，即使在同一患者中同时发生，尽管它们在标准MRI研究中的成像模式基本相似。同样，Klingenstein等、Vay等和Yarmohammadi等证明[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET可以将视神经鞘脑膜瘤与其他视神经通路非肿瘤性病变区分，其准确性高于其他影像学研究，可以根据具体情况及时进行手术/放疗计划。然而，在某些情况下，肿瘤可能通过表现出意外的高示踪剂摄取来模拟脑膜瘤，包括PCNSLs或脑转移瘤(图3)。因此，尽管结果很有希望，[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET仍应被认为是术前MRI的有价值的诊断辅助，适用于辅助神经肿瘤患者的多学科管理，但需要得到组织病理学报告的证实。
图3 [68Ga]Ga-DOTATOC PET/CT扫描显示有类癌病史的患者左侧脑室病变伴高示踪剂摄取。GK治疗计划通过摄取示踪剂勾画病变边缘轮廓。 Rachinger等定义了在治疗前和治疗后区分脑膜瘤与无肿瘤组织的SUVmax诊断阈值2.3。尽管他们有限的队列(n = 21)似乎不足以普遍证明他们的发现，这需要更大规模的外部研究进一步验证，但他们的阈值在文献中主要用于区分残留或复发性脑膜瘤与治疗后变化，如放射性坏死、瘢痕和假性进展。同样，与术后MRI和术中Simpson分级相比，术后[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET也被研究用于量化脑膜瘤切除的程度，显示假阴性率更低，肿瘤残余的检出率较高。根据这些发现，初步提出了一个较新的“哥本哈根分级”系统，包括术后[68Ga]Ga-DOTATOC PET和瘤腔周“可疑区域”的活检确认，以评估脑膜瘤切除术的完整性。鉴于垂体腺瘤和垂体癌的SSTR过表达，[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET研究的诊断作用也被研究。由于正常垂体以生理示踪剂摄取为特征，Zhao等研究表明，联合18F-FDG和[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET研究可能有助于术后将残留腺瘤(FDG高摄取，DOTA低摄取)与残余功能正常的垂体组织(FDG低摄取，DOTA高摄取)区分。相比之下，与正常垂体相比，垂体癌的示踪剂摄取较高，既往研究报道[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET在确诊诊断和检测并发全身转移方面具有较高的诊断准确性。 4.3. [68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET用于计划放疗方案和/或手术切除 准确的肿瘤体积勾画和靶区定义对于优化手术切除和放疗方案的计划至关重要。在复发性肿瘤中尤其如此，如恶性脑膜瘤或垂体癌，其特征是进袭性侵袭性生长模式，通常需要高剂量的放疗，并且治疗后发生变化，这可能会对使用形态学成像研究勾画靶体积提出一些挑战。此外，由于骨/硬脑膜浸润程度可能被低估，颅底脑膜瘤通常难以在MRI和/或CT上显示轮廓。如上所述，PET通过检测超出常规成像形态学范围的受体过表达，可以获得较高的肿瘤-背景对比，从而提供较好的肿瘤可视化和靶标定义。Miler - Zabel等首次描述使用[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET进行治疗计划，他们在其分割立体定向放疗(FSRT)计划软件中导入并融合了CT、MRI和PET研究。作者比较了融合PET上的计划靶体积(PTV)与仅CT/MRI上的计划靶体积(PTV)，报告73%的患者在PET融合计划后PTV描述得到改善，这更好地识别了脑膜瘤的经骨范围。其他研究也得到了类似的结果，这些研究进一步报道了[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET检测到MRI未检测到的脑膜瘤的额外信息，以及手术/放疗后脑膜瘤因治疗后组织瘢痕或水肿/假性进展而复发的更佳靶点勾画。[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET对肿瘤体积轮廓的作用已被验证用于FSRT、放射外科和质子/碳治疗计划、优化PTV勾画、提高靶标剂量增加和最大限度地减少对危及器官的辐射，特别是对于极具挑战性的视神经鞘脑膜瘤。同样，S’Amico等证实了在侵袭海绵窦的垂体癌放射外科计划中使用[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET的潜在好处，因为它可以精确地勾画术后残留体积的肿瘤轮廓。 与描述良好的PET引导下胶质瘤手术相比，术中[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET用于导航引导下脑膜瘤切除术的研究较少。迄今为止，只有Guinto-Nishimura等人报道了他们在[68Ga]Ga-DOTATOC PET引导下切除一例原发性骨内脑膜瘤的经验。在这篇技术说明中，作者指出，通过将示踪剂摄取高的周围骨切除区域包括在内，它们能够实现肿瘤的大体完全切除，这些区域在大体上看起来完好无损，并延伸到MRI上确定的肿瘤边缘之外。术后病理报告证实PET阳性周围骨中存在肿瘤细胞，标本手术切除边缘无肿瘤细胞。此外，与常规导航引导手术方案相比，PET/CT与MRI图像的融合，再加上它们与导航系统的集成，可以在术中高精度地可视化放射解剖结构和肿瘤边缘，而不会改变外科医生的表现。因此，[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET引导下的脑膜瘤切除术在有骨内和/或颅底大面积延伸（ great intraosseous and/or skull base extension）的具有挑战性的病例中可能是可行和有效的，但需要进一步的手术研究来分析多中心和多术者的手术表现。 4.4. [68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET用于计划神经系统治疗 精确医学方法在神经肿瘤学领域不断扩展，针对个体分子和遗传谱(导致肿瘤内和肿瘤间的高度异质性)设计针对患者的治疗方法，从而选择性地靶向癌细胞，同时最大限度地减少对健康脑组织的损害。神经系统治疗学在核肿瘤学中的发展遵循同样的路径，识别由具有相同目标分子的一个诊断核苷酸和一个治疗核苷酸组成的“治疗对（theranostic pairs）”。首先，诊断放射性示踪剂选择性地结合到特定的靶受体，以识别肿瘤的表达和分子病理。其次，治疗性放射性核素与相同的肿瘤特异性生物标志物配对，并给药以仅向肿瘤组织递送剂量有效和选择性的放射剂量。在基于[68Ga] Ga - DOTA的神经肿瘤学治疗药物的文献中，唯一被验证的治疗对由[68Ga]Ga-DOTATATE(诊断)和[177Lu]Lu-DOTATATE(治疗)组成，临床用于脑膜瘤或垂体癌。最近的研究证实，靶标肿瘤中SSTR2表达较高([68Ga]Ga-DOTATATE摄取较高的证据)预示着较长的和较有利的治疗反应。Verburg等也证明选择性经股动脉内注射DOTATATE显著增加脑膜瘤的示踪剂摄取，而标准静脉输注后显示示踪剂摄取不足。该技术被证明具有良好的耐受性，且无任何并发症风险，可进一步应用于无法手术的脑膜瘤患者，以提供额外的治疗选择。最后，尽管Collamati 等设计了一项试点研究，分析了[68Ga]Ga-DOTATOC和[90Y]Y-DOTATOC治疗对用于放射引导的高级别胶质瘤和脑膜瘤切除术的安全性和有效性，但他们的发现在临床实践中实施之前仍需要外部验证。 4.5. 正在进行的临床试验和未来展望 四项正在进行的临床试验目前正在评估[68Ga]Ga-DOTATATE和[68Ga]Ga-DOTATATE在脑膜瘤、垂体腺瘤和其他SSTR2阳性脑肿瘤患者中的疗效。三项试验重点分析了[68Ga]Ga-DOTA-SSTR诊断准确性:(1)与MRI对脑膜瘤的比较;(2)区分正常垂体组织与垂体肿瘤;(3)用于测量放疗后肿瘤反应;和/或(4)将示踪剂摄取与SSTR2表达和其他肿瘤分子模式相关联。另外，由Merrell领导的试验旨在评估神经治疗药物([68Ga]Ga-DOTATATE和[177Lu]Lu-DOTATATE)治疗脑膜瘤的无进展生存期、总体生存期和不良事件的安全性和有效性。Filipsson (Nyström)进行的试验将纳入原发性未治疗垂体腺瘤患者，而其他三项试验旨在纳入复发性脑膜瘤患者，计划接受放射治疗，放射体积可测量。通过这些试验获得的结果有望为[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET研究对不同人群的益处提供更全面和不同的理解。未来的研究还应评估术中[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET引导下颅底及经骨脑膜瘤切除术的手术可行性、额外手术时间、肿瘤切除范围及其对术后患者表现状态的影响。 4.6. 局限性 我们的审查有一些局限性。所有纳入的研究均为回顾性病例报告和可能存在选择偏倚的病例系列。由于最近在临床环境中引入了[68Ga]Ga-DOTA-SSTR，并且目前发表的研究的可用性降低，我们也纳入了许多病例报告。这些病例报告可能会限制目前对该技术的准确性、敏感性和特异性的统计评估，但提供了关于[68Ga]Ga-DOTA-SSTR在神经肿瘤学中的几种潜在用途的有价值的信息。[68Ga]Ga-DOTA-SSTR示踪剂的高成本和最近的开发可能阻碍了这种技术在世界范围内的实施，限制了已发表的研究和我们的发现仅来自少数选定的机构的经验。由于缺乏颗粒数据，我们既不能全面评估不同肿瘤之间SUVmax率的差异，也不能全面评估[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET研究对治疗后患者预后的影响。未来的研究应较好地分析[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET成像与其他成像方式相比对每种脑肿瘤的诊断准确性，以及这些研究如何影响受影响患者的管理。 5结论 最近在脑肿瘤中研发的[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET示踪剂主要在脑膜瘤和垂体腺瘤/癌患者的治疗中提供了有价值的诊断辅助。特别是，目前常规应用的[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET成像被证明与提高诊断准确性、描绘放疗靶区和患者接受放射性核素治疗的资格相关。正在进行的试验将更好地定义这些方法的诊断性能，未来的研究应评估[68Ga]Ga-DOTA-SSTR PET研究对图像引导的外科肿瘤切除术的影响。 |
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