【文献速递】多肽受体介导放射性核素(PRRT)治疗进袭性垂体肿瘤

《Endocrine Connections》 2019年5月刊载[ 8(5): 528–535.]意大利的G Giuffrida, F Ferraù, R Laudicella,等撰写的临床研究《多肽受体介导放射性核素治疗进袭性垂体肿瘤：单中心经验。Peptide receptor radionuclide therapy for aggressive pituitary tumors: a monocentric experience》（doi: 10.1530/EC-19-0065）。

尽管接受传统的多模式治疗，进袭性垂体肿瘤(PT)仍显示局部侵袭或生长/复发，替莫唑胺(TMZ)被认为是进一步的治疗选择，而多肽受体放射性核素治疗(PRRT)的数据很少。我们分析了3例进袭性垂体肿瘤(aggressive PT)患者的多肽受体放射性核素治疗(PRRT)疗效、安全性和长期预后，并回顾目前的文献。病例1号(女性，巨大泌乳素瘤)手术失败及长期服用多巴胺激动剂治疗后，接受5个周期的¹¹¹In（铟）-DTPA-奥曲肽（octreotide） (总剂量37 GBq[吉贝可，10⁹ Bq])，周期超过23个月。2号病例，(男性，巨大泌乳素瘤)经多次手术、放射外科和替莫唑胺(TMZ)治疗后，接受行2个周期的¹⁷⁷Lu(镥）-DOTATOC(12.6 GBq)治疗。3号病例，(女性，无功能性垂体肿瘤)，接受过5次手术、放疗和替莫唑胺（TMZ）治疗，接受5个周期的¹⁷⁷Lu-DOTATOC的周期(29.8 GBq)。文献中有11例接受PRRT治疗的进袭性垂体肿瘤(PT)病例。1号病例在8年的随访中出现肿瘤缩小和视觉/神经功能改善，而其他垂体肿瘤则继续增长，导致失明和神经认知障碍(2号病例)或单侧黑蒙（monolateral amaurosis）(3号病例)。无不良反应的报告。包括文献中的患者，13例中4例在PRRT治疗后出现肿瘤缩小和临床/生化改善。反应与患者的性别或年龄无关，也与使用的放射性核素/多肽无关，但多肽受体放射性核素治疗(PRRT)治疗失败与以前的替莫唑胺(TMZ)治疗显著相关。总的来说，只有两例患者出现不良反应。

然而，目前，考虑到数据较少，PRRT治疗只能在实验背景中考虑。

 

引言

垂体肿瘤(PT)通常是良性的，生长缓慢，但在某些情况下，在没有恶性特征的情况下，可表现为硬脑膜、骨质或周围结构的侵袭。在这些病例中，它们被定义为“侵袭性（invasive）”或“进袭性(aggressive)”。此外，“巨大(giant)”腺瘤通常是指最大直径超过40mm的肿瘤。

垂体肿瘤(PT)患者,接受包括神经外科手术、药物和放射治疗等多模式治疗,通常能有效缩小肿瘤体积和控制激素分泌超量（如果有的话)。然而,进袭性垂体肿瘤（aggressive PT）尽管接受常规治疗,可以有快速增长的特点,抵抗性和/或复发性，让他们的治疗管理面临极大的挑战。根据最新的指南,进袭性垂体肿瘤患者标准治疗失败后可以选择替莫唑胺(TMZ),虽然,如多肽受体放射性核素治疗(PRRT)作为替代方法很少有可用的数据。垂体肿瘤（PT）细胞不同的生长激素抑制素受体亚型的表达(SSTR,主要是1、2和5亚型)构成使用第一代(奥曲肽octreotide,兰瑞肽lanreotide)和第二代(帕瑞肽pasireotide)生长抑素类似物(SSa)治疗的病理生理基础，以及用于诊断成像的放射性标记生长抑素类似物(SSa)和PRRT[¹¹¹In-喷曲肽pentreotide, ¹⁷⁷Lu-DOTA, ⁹⁰Y（钇）-DOTA, ⁶⁸Ga（镓）-DOTA)]治疗的基本原理。

在此，我们报告我们的小组治疗的3例(2 例女性, 1 例男性)进袭性巨大垂体肿瘤（PT）患者的PRRT治疗的有效性、安全性和长期结果，并回顾了有关该治疗方案的数量极少的文献资料。

患者和方法

在2009年至2015年间，我们大学医院有3例巨大进袭性垂体肿瘤（PT）患者按照确认固定（well-established）的临床方案每例间隔6-9周，接受PRRT治疗。该研究已获得意大利Messina当地伦理委员会的批准。第一例患者(女性，58岁)，巨大分泌泌乳素(PRL)的垂体腺瘤(泌乳素瘤)，于2009年7月至2011年6月接受5次¹¹¹In-DTPA-奥曲肽(octreotide)治疗(总活度total activity，37 GBq)。先前已有报道在前四个周期这个治疗后评估的短期疗效。在这里，我们展示了在接下来的7年内的长期疗效和安全性。第二例患者(男性，54岁)也患有巨大的泌乳素瘤，2015年接受两次使用¹⁷⁷Lu-DOTATOCPRRT的PRRT治疗(总活度12.6 GBq)。同年，第三例(女性，53岁)巨大的无功能性垂体肿瘤 (NFPT)患者接受了¹⁷⁷Lu-DOTATOC治疗(5个周期，总活度29.8 GBq)。在一项研究中概要地提出这两例患者的一些数据。在所有情况下,肿瘤的生长抑素受体2型(SSTR-2)表达通过使用¹¹¹In-(喷曲肽）pentetreotide (奥曲肽Octreoscan)进行SSTR-闪烁法(scintigraphic)成像初步证明和在我们机构的肿瘤委员会对治疗方案进行了讨论,并经当地伦理委员会的批准。每个病人(或第一个入院时昏迷的患者的女儿)都提供了治疗的书面知情同意书。在进行PRRT治疗前进行了实验室调查，以确定血液学、肾功能和肝功能适合该项治疗。患者被收治住院接受专门的放射性同位素治疗。商业上获得放射性核素(¹¹¹ In- DTPA -奥曲肽（octreotide）由荷兰Petten的Mallinckrodt Medical提供;美国Perkin Elmer公司提供¹¹⁷Lu-DOTATOC），并在科室内部重新组装。如前所述，PRRT治疗用于胃-肠腺-胰(GEP)神经内分泌肿瘤。治疗的目的是采用总活度为37 GBq的¹¹¹In- DTPA-奥曲肽（octreotide）或总活度为的30 GBq¹⁷⁷Lu-DOTATOC。，减少肾损害，在PRRT治疗的任何周期中，采用在4小时内静脉滴注1 L 0.9%的生日盐水氨基酸溶液（aminoacids in 1 L of saline solution 0.9% ），以降低肾小管的多肽摄取。静脉注射以前用于减轻恶心或轴位水肿的地塞米松(8毫克/2毫升，持续2天)。计划的治疗以5个周期为基础，间隔8-10周。每2周监测一次全血计数，直至每次PRRT治疗周期后2个月，从而排除任何最终的骨髓抑制事件。所有患者在接受PRRT治疗前、术后2个月、6个月、12个月、18个月和24个月以及之后的每一年，都接受脑部磁共振成像(MRI)扫描。

此外，我们系统地检索关于垂体肿瘤患者接受PRRT治疗的前瞻性或回顾性研究或病例报告以及2018年之前PubMed的引用情况。将描述符合“垂体肿瘤（pituitary tumor）”、“PRRT”、“多肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy）”与布尔运算符号（Boolean operators ）“AND”和“OR”相结合，构建搜索策略。通过这种方法，我们在7篇科学论文中又发现了12个更多的病例。

结果

病例# 1

本例患者42岁时诊断为泌乳素大腺瘤，经几个月高剂量卡麦角林治疗无效后经蝶窦手术治疗。55岁时，尽管使用了卡麦角林，但血清PRL浓度显著升高，肿瘤残留显著增加。由于临床情况迅速恶化，开始放疗并早期中断。使用Octreoscan（奥曲肽扫描）显示肿瘤中SSTR-2的表达，单次肌肉注射长效奥曲肽（octreotide LAR） 30 mg，但垂体肿瘤（PT）大小和PRL水平继续增长。当转诊到我们大学的医院时，病人表现出严重的神经功能损害，而且不配合。左眼睑不完全性上睑下垂，左侧动眼神经麻痹伴瞳孔放大。PRRT治疗后垂体肿块逐渐缩小，由（治疗前）的63 mL逐渐缩小至最近的MRI扫描时的3.1 mL(图1)。生化评价显示血清PRL值明显下降(PRRT治疗前350.000 U/L，末次评价时为30.310 U/L;正常值. 102 - 496 U / L)。卡麦角林的治疗，在PRRT治疗前以每天0.5 mg的剂量给药，直到最后一次随访时仍按相同的剂量给药。PRRT治疗前存在中枢性甲状腺功能减退和性腺功能减退，但后续多年垂体功能未见明显改变。入院时未评估计算机视野检查，最近评估时，计算机视野检查显示右眼颞侧偏盲(anopsia)，左眼鼻侧偏盲。在治疗的头几个月里，她的意识状况和一般临床状况逐渐改善，此后她完全恢复（regained full autonomy）。在随访期间PRRT治疗的耐受性良好，没有任何治疗相关的不良事件。

图1  冠状位T1加权磁共振成像(MRI)显示1号病例的肿瘤缩小的影像:PPRT治疗前(A;在2009年)；治疗期间(B；在2010年）， 1年后(C；2012年)及7年(D；在2016年；白色箭头:肿瘤残留)。

病例# 2

第二个病例，在2008年诊断为巨大的泌乳素瘤。使用卡麦角林治疗，三次经蝶窦入路和大分割放射外科治疗不能控制肿瘤的进展。放射治疗后出现全垂体功能低下。在2015年，开始PRRT治疗，但在第二个治疗周期后，肿瘤体积急剧增大(从20.2 mL增加到83.6 mL)，视力下降，临床情况恶化。由于这个原因，该治疗被撤回，患者接受替莫唑胺(TMZ)和环磷酰胺治疗，但没有任何获益。目前，患者仍然活着，但已失明，他主诉步态困难和时空定向障碍（temporo-spatial disorientation）。此外，他的亲属报告，病人出现行为障碍。

病例# 3

第三个病例，2006年诊断为巨大的无功能性垂体腺瘤(NFPT)。患者于2015年转至我院多学科团队进行PRRT治疗之前接受了5次经蝶窦入路手术、分割放疗、替莫唑胺(TMZ)治疗。入院时，出现全垂体功能低下。神经眼科检查显示右眼几乎完全失明，左眼偏盲。PRRT治疗后6个月和12个月进行垂体MRI显示肿瘤大小显著增加(从7.7 mL增加到14.1 mL)。进一步的视野检查显示左眼视力逐渐丧失。在接下来的3年里，无PRRT相关的不良事件报道。

文献综述

到目前为止，文献中有报道其他9例垂体癌或进袭性腺瘤接受PRRT治疗的有效性和安全性的广泛数据。分别采用⁹⁰Y-DOTATOC(2个周期)、⁹⁰Y-DOTATATE、¹⁷⁷Lu-DOTATATE(4个周期)治疗3例垂体癌患者。第一例为Nelson综合征，第二例为肢端肥大症，第三例为无功能性垂体肿瘤（NFPT）。随访超过40个月，肿瘤进展仅在无功能性垂体肿瘤（NFPT）患者中停止。在6例进袭性垂体腺瘤患者中，2例分别用¹⁷⁷Lu-DOTATATE治疗(分别为1个周期和2个周期)，1例用⁹⁰Y-DOTATATE治疗(4个周期)，1例用¹⁷⁷Lu-DOTATOC治疗(3个周期)，1例用¹⁷⁷Lu-OCTREOTATE治疗，1例用⁶⁸Ga-DOTATATE治疗。其中，2例为肢端肥大症，2例为无功能性垂体肿瘤(NFPTs), 1例为泌乳素瘤，1例为静默性分泌ACTH的肿瘤。据报道，在PRRT治疗后分别随访1年和8年，肢端肥大症患者和无功能性垂体肿瘤（NFPT）患者的肿瘤缩小且生化或临床改善。此外，Lasolle等报道了很少的关于其他两例先前接受替莫唑胺(TMZ)治疗的进袭性垂体肿瘤患者已经完成或正在进行的¹⁷⁷Lu-DOTATOC治疗的数据;然而，第一例患者在PRRT治疗后发生了肿瘤进展。最后，Goglia等用⁹⁰Y-DOTATOC和¹⁷⁷Lu-DOTATATE对一例回肠原发性神经内分泌肿瘤垂体转移（a pituitary metastasis of ileal primary neuroendocrine tumor）患者进行了有效治疗。所有患者资料见表1和图2。

图2 不同治疗方案对垂体肿瘤患者PRRT治疗结果的影响。

表1在文献和我们的3例资料中报道的临床特点、治疗方式及对多肽受体放射性核素治疗(PRRT)的反应。

综合评价

根据我们的经验和文献的数据,PRRT治疗能在13例进袭性垂体肿瘤和垂体癌转移患者中有4例控制肿瘤的增长/缩小以及改善临床/生化(图2)。对PRRT治疗的反应与患者别或年龄无关,也与用于治疗的放射性核素或多肽无关,但抵抗性明显与之前的替莫唑胺（TMZ）治疗有关(χ2:9.24;P < 0.002)。事实上,在所有以前接受过TMZ治疗的患者中PRRT治疗是不成功的,虽然它在其他5例中有4例是有效的(图2)。因此,意味着,PRRT治疗后在整个队列的患者中总体存活期为50.6±13.0个月,虽然以前接受过替莫唑胺（TMZ）治疗的病人为15.0±5.1个月，而没有接受过替莫唑胺（TMZ）治疗的病人为79.2±15.0个月(图3)。

图3 接受PRRT治疗的所有患者的总体生存期(图A;从12例患者得到的数据）和在PRRT前接受替莫唑胺治疗的患者的可用数据(图B;n = 7)或在PRRT前未接受替莫唑胺治疗的患者(图C;n = 5)。

总的来说，PRRT治疗的一般耐受性较好，只有有应答反应的肢端肥大症患者才会出现短暂性贫血和白细胞减少。只有1例静默性分泌ACTH的垂体肿瘤患者由于早期发生面部疼痛，因严重的不良事件造成治疗中断。

讨论

在本研究中，我们报告PRRT治疗对3例进袭性垂体肿瘤(PT)患者的影响，并回顾了其他作者所描述的病例。根据最新的指南，当(手术再干预、药物治疗、分割或立体定向放射治疗、替莫唑胺TMZ或其他全身化疗)其他方法不可行或无法控制疾病进展时，可以考虑PRRT治疗作为进袭性垂体肿瘤患者的治疗方案之一。的确，虽然“冷僻的（cold）”放射性标记生长抑素类似物(SSa)有时由于受体后的抵抗性而无效，但通过使用Octreoscan或68Ga-DOTA正电子发射断层扫描功能成像显示，在垂体肿瘤上表达的SSRTs(主要是SSTR-2和SSTR-5)，可以引入与SSa结合的β负辐射源放射性药物（beta minus emitters radiopharmaceuticals ），用于靶向治疗。PRRT治疗在20世纪90年代被用于转移性或不可手术的GEP-NETs（胃肠胰腺神经内分泌肿瘤）和支气管类癌。首先，111In-pentreotide的临床疗效较好，与治疗性俄歇发射(Auger-emission)和细胞内化后的内部转换电子有关。然后，引入了更有效的化合物，如高能β发射体90Y(软组织中射程较远)和β和γ发射体177Lu。此外，最近的螯合类似物[DOTA0,Tyr3]-octreotate (DOTATATE)改善了PRRT治疗的整体效果，其特点是与SSTR-2具有很高的亲和力。然而，在我们的研究中，对PRRT治疗的反应性与使用特定的放射性核素或多肽无关。与PRRT治疗相关的器官的辐射暴露是可变的，在肾脏和骨髓中较高。在这种背景下,111In-DTPA-octreotide显示出一个较短的俄歇电子的组织渗透（shorter tissue penetration of Auger electrons）,避免损伤周围组织,因此,可能更适合SNC肿瘤等进袭性垂体肿瘤。此外,111In-DTPA-octreotide一般耐受性良好,有较低的发生严重副作用的风险。然而，到目前为止，病例#1是唯一发表的使用111In-DTPA-octreotide治疗的垂体肿瘤患者。在我们的病例系列中，在8年的随访中，三例患者中有一例在使用111In-DTPA-octreotide进行PRRT治疗后，垂体肿瘤逐渐显著缩小。在另外两例患者中，在第一次对照MRI中显示肿瘤的进展。我们的数据与文献一致。总的来说，PRRT治疗对三分之一的进袭性垂体肿瘤患者有效，不管他们是进袭性腺瘤还是垂体癌。这种反应率与替莫唑胺TMZ或其他化疗方法(主要用于进袭性肿瘤患者)没有太大不同。在这方面，值得注意的是，既往替莫唑胺(TMZ)治疗与PRRT耐药性显著相关。事实上，在五例患者中有四例以前没有接受替莫唑胺（TMZ）治疗的患者中，PRRT治疗确定有肿瘤的缩小或进展的停止。目前，这种耐药性的生物学机制尚不清楚，其他研究将有助于证实这一发现并解释其分子原因。相反，患者的年龄或性别，以及用于治疗的放射性核素或多肽均非PRRT治疗反应的预测因子。此外，我们的患者没有出现PRRT治疗相关的副作用，但文献中描述的两例患者出现了短暂的骨髓抑制或面部疼痛。

我们的研究提出了一些批评。这是回顾性研究，患者群体小，治疗方案不一致。此外，我们没有对任何患者进行剂量学评估。只有在Maclean等人的研究中，才发现三分之一的患者肿瘤摄取不均一(14)。然而，很少有关于侵袭性PT患者的PRRT的研究，当所有其他治疗都不能阻止肿瘤进展和临床损害时，这种方法可能是一个非常有用的选择。

我们的研究提出了一些批评。这是回顾性研究，患者群体小，治疗方案不一致。此外，我们没有对任何患者进行剂量学评估。只有在Maclean等的研究中，才发现三例患者中有一例肿瘤摄取不均一。然而，很少有关于进袭性垂体肿瘤患者的PRRT治疗的研究，当所有其他治疗都不能阻止肿瘤进展和临床损害时，这种方法可能是一个非常有用的选择。

总之，我们的研究表明，在三分之一的进袭性垂体肿瘤患者和五分之四的以前未接受替莫唑胺（TMZ）治疗的患者中，PRRT治疗可以诱导垂体肿瘤缩小和临床和/或生化改善。与此同时，当手术和放射治疗未能控制肿瘤进展时，PRRT是一种安全的治疗选择。然而，整体疗效不能建立在现有的少数研究的基础上，目前现有的证据因治疗方式不一致而存在偏倚。因此，目前，PRRT治疗只能在实验条件下，在所有常规方案都已实施过后，才可用于进袭性垂体肿瘤。