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中肠神经内分泌瘤（NET）是指来源于空肠、回肠和盲肠的NET，是分化良好的晚期胃肠胰腺NET（GEP-NET）的主要亚型。长期以来，除了标准的生长抑素类似物治疗外，中肠NET的治疗方案很少。放射性核素标记的生长抑素类似物是治疗GEP-NET的靶向新方法，称为肽受体放射性核素治疗（PRRT）。177Lu-Dotatate就是一种PRRT，并在NETTER-1研究先前报道的主要分析中达到了无进展生存期（PFS）主要终点。最近，《柳叶刀·肿瘤》（Lancet Oncology）报道了该研究的总生存期（OS）和长期安全性最终分析结果。
研究背景 NET和中肠NET 神经内分泌瘤（NET）是一组来源于神经内分泌细胞系统的异质性肿瘤。近几十年来，临床发病率显著增加，胃肠胰腺NET（GEP-NET） 约占分化良好的NET的70%，现已成为美国第二大胃肠道癌症。转移性NET患者的生存结果在很大程度上取决于肿瘤分级和原发部位，中位总生存期（OS）从分化良好结直肠NET患者的约2.3年到分化良好小肠NET患者的近6年不等。 中肠NET，以前称为类癌，起源于空肠、回肠和盲肠，是分化良好的晚期GEP-NET最常见的亚型，经常分泌血清素和其他血管活性物质，可致类癌综合征，引发潮红和腹泻等症状。几乎所有中肠NET都在细胞表面表达生长抑素受体，这一特性可用于诊断和治疗。 生长抑素类似物 生长抑素类似物，包括奥曲肽和兰瑞肽，是大多数转移性低级或中级 GEP-NET 患者的标准一线治疗方法。生长抑素类似物最初开发用于控制与类癌综合征和功能性胰腺 NET 相关的症状，随后在2项安慰剂对照研究中显示出抑制肿瘤进展的能力。回顾性研究表明高剂量生长抑素类似物对类癌综合征患者有一些姑息性的益处，但对肿瘤进展的影响基本未知。 1771Lu-Dotatate 放射性核素标记的生长抑素类似物是治疗GEP-NET的靶向方法，这种疗法称为肽受体放射性核素治疗（PRRT），是使用螯合剂分子将放射性核素与生长抑素类似物结合，向表达生长抑素受体的肿瘤进行靶向辐射。放射性标记的生长抑素类似物1771Lu-Dotatate由一种发射β射线的放射性核素177Lu与一种高亲和力的生长抑素类似物（奥曲酸）通过DOTA 螯合剂分子结合而成。 NETTER-1研究的主要分析结果 177Lu-Dotatate的疗效和安全性在NETTER-1研究中进行了评估，NETTER-1是第一项报告PRRT在NET中的应用的国际性随机Ⅲ期临床研究，共招募了来自欧洲和美国8个国家41个中心的患者。患者年龄在18岁及以上，患有局部晚期或转移性、分化良好（Ki67≤20%）、生长抑素受体阳性的中肠神经内分泌肿瘤，Karnofsky体力状态评分≥60，并且在固定剂量的长效奥曲肽治疗后疾病进展。患者被1∶1随机分配接受4个周期的177Lu-Dotatate静脉注射每8周一次加长效奥曲肽30 mg肌肉注射每8周一次（完成177Lu-Dotatate治疗后每4周一次）（177Lu-Dotatate组），或单用高剂量长效奥曲肽60 mg每4周一次（对照组）。研究达到了使用177Lu-Dotatate显著改善无进展生存期（PFS）的主要目标，风险比（HR）为 0.18（P<0.0001）。177Lu-Dotatate因此获欧洲药品管理局和美国食品药品管理局的上市许可。本文在此报告预先设定的总生存期（OS）和长期安全性的最终分析结果。 NETTER-1研究的最终OS和长期安全性分析结果 OS是NETTER-1研究的关键次要终点。安全性也是一个次要终点。按研究方案的规定，最终的OS分析在发生158例死亡或最后一例患者随机分组后5年进行，以先发生者为准。经中央评审确认疾病进展、未确诊进展而停止研究治疗、或完成18个月的治疗后，患者进入长期随访期，并可根据医生的建议接受进一步的抗癌治疗。在长期随访期间，仅¹⁷⁷Lu-Dotatate 组报告了特别关注的不良事件（即血液毒性、心血管事件和肾毒性，无论因果关系如何），研究方案规定不需要在长期随访期间报告两个研究组的所有不良事件。预先指定的长期随访安全性分析的重点是肾功能和继发性血液系统恶性肿瘤。 从2012年9月6日到2016年1月14日，231例患者入组并随机分配，177Lu-Dotatate组117例，对照组114例。8例患者未接受研究药物治疗，因此安全人群包括223例患者（图1）。1例患者被随机分配到177Lu-Dotatate，但接受了长效奥曲肽60mg，因此被纳入对照组安全性人群。231例患者中有200例（87%）进入长期随访，其中177Lu-Dotatate组117例患者中有101例（86%），对照组114例患者中有99例（87%）。 预先设定的OS的最终分析在最后一例患者被随机分配5年（当时发生了 142 例死亡）后进行；177Lu-Dotatate组的中位随访时间为76.3个月，对照组为76.5个月。
图1. 入组流程 最终OS 结果显示，OS次要终点未达到：177Lu-Dotatate组的中位OS为48.0个月（95% CI 37.4~55.2个月），对照组为36.3个月（25.9~51.7个月）（HR 0.84，95% CI 0.60~1.17；P=0.30）。两组的1年OS率分别为91.0% vs 79.7%，2年OS率76.0% vs 62.7%，3年OS率61.4% vs 50.1%，4年OS率49.5% vs 41.8%，5年OS率37.1% vs 35.4%。见图2。
图2. OS结果 使用秩保持结构失效时间模型进行敏感性分析，调整了对照组中交叉到 PRRT 的患者（36%）的生存率，对照组调整后的中位OS为 30.9 个月，177Lu-Dotatate组相比于对照组的OS HR为0.73（图 3）。
图3. 考虑了长期随访期间对照组交叉到任何 PRRT治疗的OS的秩保持结构失效时间分析 长期安全性 在整个研究期间，177Lu-Dotatate组111例患者中有7例（6%）出现≥3级治疗相关严重不良事件。在长期随访期间，177Lu-Dotatatee组≥3级治疗相关严重不良事件发生率低，111例中有 3例（3%）。值得指出的是，在安全性分析截止（2016年6月30日）后，未报告有新的治疗相关严重不良事件出现。 111例接受177Lu-Dotatate治疗的患者中有2例（2%）出现了骨髓增生异常综合征，其中1例在随机分组后33个月死亡（此人是唯一报告的177Lu-Dotatate治疗相关死亡）。在长期随访期间，没有报告新的骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病病例。 在整个研究期间，无论因果关系如何，177Lu-Dotatate组111例患者中有6例（5%）出现了≥3级肾毒性，对照组112例中有4例（4%）。在长期随访中，177Lu-Dotatate组没有其他患者出现任何≥3级肾毒性。 研究结论 与高剂量长效奥曲肽相比，177Lu-Dotatate治疗没有显著改善OS。尽管两组的最终OS差别未达到统计学显著性，但从绝对值来看，177Lu-Dotatate治疗与单独使用高剂量长效奥曲肽治疗的中位OS有11.7个月的差异，这可能是有临床意义的。此外，长期随访期间没有发现新的安全性信号，确证了之前报道的177Lu-Dotatate的安全性。结合先前的PFS获益结果，支持在晚期、生长抑素类似物治疗后进展、分化良好的 1 级和 2 级中肠 NET 患者人群中使用177Lu-Dotatate。 Strosberg JR, Caplin ME, Kunz PL, et al. 177Lu-Dotatate plus long-acting octreotide versus highdose long-acting octreotide in patients with midgut neuroendocrine tumours (NETTER-1): final overall survival and long-term safety results from an open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Nov 15:S1470-2045(21)00572-6. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00572-6. Epub ahead of print. PMID: 34793718. 排版编辑：肿瘤资讯-Yoly |
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