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——多肽核素偶联药物介绍—— 自胰岛素推出以来，已有 80 多种肽类药物进入市场，用于治疗包括糖尿病、癌症、骨质疏松症、多发性硬化症、艾滋病毒感染和慢性疼痛等多种疾病。多肽核素偶联药物也成为内源放射性疗法治疗癌症的新兴策略。核素偶联药物结构如图一所示。 2018年1月26日，FDA批准了诺华子公司Advanced Accelerator Applications（AAA） 公司的177Lu-DOTATATE（177镥氧奥曲肽），用于治疗神经内分泌肿瘤（NET），包括胃、肠、胰神经内分泌肿瘤。这是FDA批准的第一个放射性多肽靶向肿瘤治疗药物。
图一.核素偶联药物结构示意图 继177Lu-DOTATATE之后，FDA批准了多个放射性药物上市，用于癌症诊断和治疗。详见表一。 表一. 近年来FDA批准的放射性药物
根据诺华最新年报，177Lu-DOTATATE在2020年为诺华带超过4.45亿美元的收入，跨入重磅炸弹药物行列指日可待。诺华在2017年以39亿美元收购法国AAA公司后，在2018年10月又以21亿美元收购Endocyte，获得其小分子靶向放疗前列腺癌药物177Lu-PSMA-617。并于今年3月23日，公布其III期临床试验VISION（NCT03511664）研究结果，预计于今年向FDA和EU递交其上市申请。 ——肿瘤靶点SSTR—— 神经内分泌肿瘤(NET)是起源于神经内分泌细胞的肿瘤。神经内分泌细胞是机体内具有神经内分泌表型，可以产生多种激素的一大类细胞。最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统的神经内分泌肿瘤，约占所有神经内分泌肿瘤的2/3左右。 生长抑素受体SSTR 通常在 NETs 中表达，且在多种NETs中表达率在70%以上。SSTR属于G蛋白偶联的细胞膜受体，由7个跨膜α-螺旋结构、细胞外N-末端和组织内C-末端片段及连接这些结构的细胞内外环构成，如图二。肿瘤周围血管有SSTR分布，且越靠近肿瘤的血管SSTR表达密度越高；奥曲肽与位于肿瘤血管上的SSTR特异性结合，可引起肿瘤周边血管强烈收缩，从而减少肿瘤血供，导致肿瘤局部缺血坏死。
图二. G蛋白偶联受体示意图 ——生长抑素类似物—— 生长抑素为包含 14 个残基和单个二硫键的肽激素，可抑制生长激素、胰岛素、胰高血糖素、胃泌素、促胰液素和促甲状腺激素的分泌，但由于其体内半衰期短于 3 min，因此本身没有什么治疗价值。用丙氨酸、N-甲基化或D型-氨基酸替换特定残基研究其对生长抑素的影响确定了β-转角药效团，成为具有更高代谢稳定性的更有效类似物的先导序列（图3）。以此先导序列研发出的奥曲肽被批准用于治疗肢端肥大症、腺瘤以及胰腺、乳腺和前列腺肿瘤。帕瑞肽通过 N 端到 C 端的环化有效延长了其半衰期~12 h，与生长抑素相比大幅增加。放射性元素如 111In、90Y、68Ga 等通过螯合基团连接到选择性生长抑素类似物可以用于癌症诊断及内源放射性疗法。 2018年FDA批准 177Ｌｕ-DOTATATE 用于治疗生长抑素受体阳性胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，重新激发了研究者和医药企业对多肽在放射性核素治疗中应用的兴趣。
图三. 生长抑素药物和诊断剂的开发。生长抑素的药效团（FWKT，蓝色）和最短的活性模拟物（Vale 化合物），亦先导序列。引入氨基末端（N 末端）D-Phe (f) 和羧基末端（C 末端）氨基醇 (T-ol) 延伸以掩盖酶识别位点，增加活性和稳定性（以橙红色和分别为绿色）。其他亚型选择性类似物，如兰瑞肽(Lanreotide)和伐普肽(Pasireotide)，已被开发用于肿瘤学应用，通过螯合基团连接到 N 末端的核素，如 111In、90Y、68Ga、64Cu 或 99mTc，构成了核素偶联药物，被用于肽闪烁扫描、靶向放射治疗和肿瘤的正电子发射断层扫描。帕瑞肽N端到C端的环化显着增加了肽的半衰期，并被批准用于治疗库欣病。形成二硫键的 Cys 残基以橙色显示。列出的半衰期是体内/消除半衰期。 ——177Lu-Dotatate临床表现—— 支气管和胃肠胰腺神经内分泌肿瘤 (NET) 是生长缓慢的肿瘤，其细胞膜上经常表达生长抑素受体SSTR，作为 Lutetium-177 标记的生长抑素类似物治疗的靶点。研究者用 [177Lu-DOTA0,Tyr3]奥曲酸 (177Lu-DOTATATE) 治疗了 1,200 多名肽受体放射性核素疗法 (PRRT) 患者，并记录了该疗法的疗效、存活率和毒性结果。 结论：PRRT 与 177Lu-DOTATATE 是表达生长抑素受体的转移性支气管和胃肠胰腺 NET 患者的有利治疗选择。PRRT 与 177Lu-DOTATATE 是安全的，副作用很少，没有发生与治疗相关的长期肾或肝功能衰竭。并且显示出良好的反应率，无进展生存期(PFS) 为 29 个月，总生存期(OS)为 63 个月。数据如图四。
图四. 根据原发肿瘤的位置，419 名接受 177Lu-DOTATATE 治疗的 NET 患者的中位 OS。 参考文献： [1] Muttenthaler, M., King, G.F., Adams,D.J. et al. Trends in peptide drug discovery. Nat. Rev. Drug. Discov., 20, 309–325 (2021). [2]Brabander, T.,van der Zwan, W. A., et al. Long-Term Efficacy, Survival, and Safety of [177Lu-DOTA0,Tyr3] octreotate in Patients with Gastroenteropancreatic and Bronchial Neuroendocrine Tumors. Clin. Cancer Res., 23(16), 4617–4624(2017). [3] Peltek et al. Current outlook on radionuclide delivery systems: from design consideration to translation into clinics. J Nanobiotechnol 17:90 (2019) 作者：杨 洋 |
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