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《Hormones》杂志2018年10月27日在线发表希腊雅典Evangelismos医院的Metaxia Tampourlou，Olga Karapanou ， Dimitra A. Vassiliadi ， Stylianos Tsagarakis撰写的综述《无功能垂体腺瘤的药物治疗：一项重要手段。Medical therapy for non-functioning pituitary tumors—a critical approach》(DOI:10.1007/s42000-018-0070-0)。 无功能垂体腺瘤(NFPAs)是第二大最常见的垂体肿瘤。当出现症状时,主要的治疗方式是手术，但复发率相当高。由于许多无功能垂体腺瘤（NFPAs）存在多巴胺受体和生长抑素受体表达，手术后使用药物治疗是为了防止复发。到目前为止，多巴胺受体激动剂已经被广泛尝试在手术后立即使用，希望能起一些作用，但在肿瘤复发后使用的效果较差。 目前，药物治疗受到病人选择、剂量、持续时间和副作用的最终疗效不确切和预后的不确定性的限制，在预防无功能垂体腺瘤（NFPAs）的肿瘤复发中的作用有效。 介绍 无功能垂体腺瘤(NFPAs)是最常见的垂体肿瘤之一，其患病率在发表的研究中差异很大，为每10万分之7-41.3，标准化发病率在每10万人中为1.02-2.34。无功能垂体腺瘤通常由于压迫症状(如视野缺损至失明、颅神经瘫痪）或垂体功能障碍而获诊断；尽管近年来，很多是在脑部成像过程中偶然被发现的。 无功能垂体腺瘤最常见的治疗方法是经蝶入路手术切除。部分切除肿瘤的复发率很高，尽管较少见，完全切除后的肿瘤也可能复发。因此，有必要进行术后监测和干预以预防或控制复发。 目前大多数中心的做法是使用磁共振随访垂体病灶，并在发生复发的情况下，通常以放射治疗(RT)的形式，提供其他附加的治疗。药物治疗在分泌型垂体腺瘤治疗中广为接受，但无功能垂体腺瘤目前还没有确定的药物选择。根据研究结果，许多无功能垂体腺瘤存在多巴胺受体(DRs)和生长抑素受体(SSTRs)表达，使用多巴胺受体激动剂(DAs)和生长抑素受体配体(SSRLs)的药物治疗已被尝试作为一种避免术后复发的可选择替代方案。多巴胺受体激动剂(DAs)已经过最广泛测试，显示出一些希望。对生长抑素受体配体(SSRLs)和其他新兴的药物选择的研究几乎很少。在此，作者将回顾和批判性评估药物治疗无功能垂体腺瘤的最新的资料，以进一步阐明药物在治疗这类肿瘤中所起的作用。 临床存在的问题 多年来，无功能垂体腺瘤在临床表现上存在变化的模式。过去，垂体腺瘤是由于出现症状(视野缺陷，颅神经瘫痪，垂体功能减退）才接受药物治疗。近年来，由于MRI脑部成像的广泛应用，大多数的无功能垂体腺瘤越来越多地被偶然发现而确诊。 表1.无功能垂体腺瘤分类
SF-1甾体生成因子-1,ER雌激素受体，FSH促卵泡刺激素，LH促黄体生成素，ACTH促肾上腺皮质激素，Pit-1垂体转录因子-1、GH生长激素、PRL泌乳素、TSH促甲状腺激素 （SF-1 steroidogenic factor 1, ER estrogen receptor, FSH follicle-stimulating hormone, LH luteinizing hormone, ACTH adrenocorticotropic hormone, Pit-1 pituitary transcription factor 1, GH growth hormone, PRL prolactin, TSH thyroid-stimulating hormone） 大多数无功能垂体腺瘤（表1)是促性腺激素腺瘤，很少有临床的或生化的激素过量的证据。然而,这些垂体腺瘤产生促卵泡激素(FSH)和/或促黄体生成素(LH)，甾体生成因子（SF）-1和雌激素受体（ER）转录因子表达证明促性腺激素分化。静止型促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（Silent corticotroph adenomas）有明显的T-box转录因子19（Tpit）和促肾上腺皮质激素（ACTH）免疫反应，无一例外为大腺瘤，与非肿瘤性促肾上腺皮质激素中Crooke 透明质无关；它们通常更具侵袭性，复发很常见。新引入的多激素pit-1阳性腺瘤(以前称为静止型III型垂体腺瘤)可以证明生长激素GH, 泌乳素PRL，和促甲状腺激素TSH不同的组合;它们具有潜在的侵袭性，通常是大腺瘤，并且有侵袭性的倾向和复发(30%临床表现为高度分泌)。罕见的肿瘤，所有激素和转录因子都是阴性，被归类为“零细胞腺瘤（null cell adenoma）”。 垂体腺瘤根据其对周围结构(包括硬脑膜、颅骨和鼻窦)的浸润程度分为侵袭性和非侵袭性。Knosp等提出了一种放射影像学(MRI)分级系统对鞍旁生长的肿瘤进行分级；垂体腺瘤越是横向生长并包绕颈内动脉，等级更高。0级腺瘤未延展超过颈动脉的内侧切线，4级腺瘤完全包绕海绵窦内颈动脉。2级腺瘤很可能会侵袭海绵窦，3级和4级腺瘤通常会有海绵窦受侵袭。长期以来，腺瘤体积的计算一直使用传统的几何公式1/2(长×宽×高);然而，这不够准确，尤其是对于不规则形状的肿瘤，如分叶的或残留的垂体腺瘤。因此，更为科学，更为精确的方法是目前正在研究使用的用于评估肿瘤状态的成像软件。使用电脑的体积测量技术可以提供给临床医生更为准确的关于肿瘤大小和肿瘤生长的感觉，从而改善临床决策。 出现压迫症状的患者需要立即通过手术减压。早期使用多巴胺受体激动剂（DAs）治疗未手术的无功能垂体腺瘤的研究中，大部分是不成功的，因此将使用多巴胺受体激动剂（DAs）作为无功能垂体腺瘤的主要治疗方法排除在外。根据Bevan 等总结的数据，确定大多数的无功能垂体腺瘤接受多巴胺受体激动剂（DAs）治疗，肿瘤并不会缩小。总的来说，在84例无功能垂体腺瘤患者中有76例的肿瘤没有改变和扩大。至少5例患者药物治疗期间视力下降。因此,当需要立即对视交叉减压时，一般不建议使用多巴胺受体激动剂（DAs）。然而，仍然存在对于偶然发现的无功能垂体腺瘤的最佳治疗的争论。在无功能垂体腺瘤自然病程中，在很多情况下，生长存在惰性（indolent），不需要干预。在约5年的随访期内，大约50%的患者会发生肿瘤生长，而10%的肿瘤会因无症状缺血（silent ischemia）导致缩小。 无功能垂体大腺瘤（macro-NFPA）常见垂体功能减退(一种或多种垂体激素缺乏)，30-40%的患者会出现垂体功能减退。强烈建议进行垂体功能评估及最佳激素替代治疗。存在垂体功能障碍是否属于手术指征仍然存有争议；而一部分患者解除压迫后垂体功能会恢复，但积极手术（aggressive surgery）会带来新增的垂体功能减退的风险。 手术和术后结果 内分泌学会指南建议将经蝶切除手术（TSS切除术）作为视野或神经系统功能障碍，或邻近视交叉的无症状的的肿瘤的一线治疗；经颅入路用于治疗大的向鞍上扩展的肿瘤。对于其余的患者，更保守的方法，临床和神经放射影像学随访似乎更为合适。大型有专门的垂体外科医生的医疗中心，每年50台以上的经蝶垂体瘤手术切除病产生最好的手术结果，且并发症率和死亡率较低。 约1/3患者肿瘤得到全切除，尽管在肿瘤明显向鞍旁和鞍上延伸后全切除的可能性较小。缓解百分比平均值为47.3%；在过去的几十年中，大概由于手术技术的改进，神经外科医生的经验增加，由专门的外科医生进行垂体手术，复发率适度的下降（modest decrease）。手术后至少3-4个月术后改变稳定，磁共振（MRI）对残留肿瘤大小的评估效果更好。接下来的3-5年，每年进行磁共振复查，然后根据肿瘤生长趋势，逐渐增加复查间隔。80%的病例视野缺损会得到改善，几乎所有患者都会出现头痛。从术后第一周开始，视野会有改善，在早期缓慢阶段（术后4-6个月）继续改善，到最后，大部分视野会最终恢复。因此, 尤其是肿瘤离视交叉很近的情况下，在术后1周进行神经-眼科评估，3-6个月后，再次进行评估；然后是每12个月进行评估。尽管有研究报告15-50%患者垂体功能会改善，但有一定数量的患者垂体功能无法恢复；83%患者会出现生长激素缺乏症，约60%会出现LH/FSH缺乏症，30%会出现TSH和ACTH缺乏症。 预测复发 经蝶垂体瘤手术（TSS）切除术后，多达50%的患者报告肿瘤复发。一个荟萃分析表明大体肿瘤总的汇总复发率为30%(95% CI 23-27%)，而无功能垂体腺瘤手术后未发现肿瘤残留的复发率为12% (95% CI 6-19%)，无功能垂体腺瘤手术后有肿瘤残留的复发率为46%(95% CI 36-56%)。复发率的高峰期在1年到5年。Chen等的荟萃分析，报告平均肿瘤体积倍增时间(TVDT)为3.4年。 复发的危险因素存在很多争议。一些研究认为性别(女性风险较高），年龄小，肿瘤大小和侵袭性是危险因素，但这并没有得到其他研究证实。重要的是，一小部分无功能垂体腺瘤在复发性和侵袭性（invasiveness）方面表现出难治性（aggressive behavior）行为。最近的2017年WHO分类建议按组织学（有丝分裂计数和Ki-67指数显示增殖潜力)和临床标准（侵袭性)以识别临床上难治性肿瘤，并建议使用肿瘤术语“高风险垂体腺瘤（high-risk pituitary adenomas）”用于特殊组织学特征的腺瘤（稀疏颗粒型促生长激素腺瘤，男性泌乳素腺瘤，Crooke细胞腺瘤，静止型促肾上腺皮质激素腺瘤和新引进的多激素Pit-1-阳性腺瘤)。在最近的一项研究中，将对海绵窦或蝶窦的侵袭性与高增殖指数组合，即每10个高倍镜野中>2有丝分裂计数，Ki-67 > 3%， p53阳性( 每10个高倍镜野中> 10核强阳性)，确实与复发风险增加四倍有关，或与非侵袭性和非增殖性的肿瘤相比较与肿瘤进展有关。 毫无疑问，决定复发/再生长的主要因素是残留肿瘤的存在和随访持续时间。Dekkers等证明在无残留肿瘤的情况下，5年和10年的无复发率为100%，与残留的患者相比，平均随访6.3年(3 -11年)，5年和10年的无进展率分别为92%和74%。此外,据Reddy等报道，有蝶鞍外的残留肿瘤的患者，5年复发率为53%，有鞍内肿瘤残留的患者，5年复发率为20%，而检测到复发的时间分别为3.5±2.5年和7.3±4.1年。同样，O’Sullivan等也证明，有蝶鞍外持续肿瘤残留的，对比有鞍内残留肿瘤的，复发的优势比（the odds ratio）为3.7。然而，Dekkers等的研究中，随访时间是肿瘤复发的唯一显著预测因子。事实上，在Reddy等的研究中，20年后发生20%的患者复发，建议随访期应延长超过此时间。如预期的，肿瘤生长速度是一个重要的预测需要未来新增加治疗的因素；Ratnasingam等演示，肿瘤残留以> 80 mm3/年的速度生长，特别是向鞍上扩展的，有8倍的可能性需要辅助治疗。他们还提出术后前3个月的肿瘤生长速度与长期随访中的生长速度存在显著的相关性。 简而言之，术后的“等待和观察（wait and see）”的策略，可适用于无肿瘤残留的患者。然而，另一些所面临的挑战，确定存在高风险的腺瘤患者，包括残留肿瘤扩展到鞍上的患者，或手术后不久有显著的肿瘤增长的患者中，哪些患者会从第二次干预中获益。尽管如此，即使能够正确地识别出需要进一步治疗的患者，可选择的治疗方案离理想的方案还远着呢。 防止肿瘤复发的策略：选择放射治疗 在不能完全切除无功能垂体腺瘤后，辅助放射治疗对降低复发率非常有效。已经开发不同的方式进行垂体区域的放射治疗。在分割放射治疗[三维适形(常规)放射治疗，调强放疗(IMRT)和直线加速器立体定向放射治疗]之间的主要区别在于，涉及到究竟是每天小剂量的照射，通常每周5天，持续5 - 6周；还是立体定向放射治疗(伽玛刀，射波刀，直线加速器立体定向放射外科)单次治疗过程中针对靶区体积照射总剂量。肿瘤靶区接近辐射敏感度正常的组织，如视交叉和视神经，分割放射治疗是首选治疗方法。 发表的文献报道中，残留或复发的无功能垂体腺瘤（NFPA）患者最佳控制率由不同的辐射技治疗方式产生。接受辅助常规放射治疗的患者治疗后5年，10年，和15年的无进展生存率超过90%。相比之下，未行辅助放射治疗的5年和10年估计复发率分别是从15%到51%，和从44%到78%。此外，患者接受伽玛刀立体定向放射外科治疗残留或复发性疾病，显示5年和10年的无进展生存率分别为95%和85%。使用其他的辐射方式，如射波刀和基于直线加速器的立体定向放射治疗，也报告了类似的控制率。最近发表的研究分析治疗复发无功能垂体腺瘤的不同治疗方式的结果。（单独或者与手术结合）应用放射治疗垂体腺瘤复发被证明能达到最理想的肿瘤控制(图1)。特别是复发通过放射治疗或手术治疗联合放射治疗后，5年再次复发率分别为12.5%和12.7%；然而，当复发被通过单独手术治疗，5年再次复发率为36.2%，通过监测的5年再次复发率为63.4%。 图1 经初步（primary）治疗的237例复发无功能垂腺瘤患者的回顾性队列研究。Kaplan Meier再次无复发生存曲线。a,患者按第一次治疗后的再复发的治疗类型进行分层：(手术，放疗，手术联合放疗、监测)。b.Kaplan Meier第三次无复发生存曲线。患者按第二次治疗后的再复发的治疗类型进行分层：(手术，放疗，手术联合放疗、监测)。 此外，在患者再次复发应用放射治疗（接受或没有接受手术)，5年的第三次复发率是0%，(再次复发后接受手术的5年第三次复发率是24.4%，再次复发后进行监测，5年第三次复发率为48.3%)。垂体腺瘤复发时，以推迟使用放射治疗，直至发现复发，以达到最优结果，从而减少患者接受不必要的照射的人数；这种方法要求密切监测与成像，以在早期检测到肿瘤复发。 对放射治疗的主要关注与长期的放射性毒副作用相关。放射的并发症包括罕见但严重的副作用，如继发脑肿瘤、视神经病变损害、脑血管意外和更常见但不太严重的并发症，如垂体功能低下。无论是分割放射治疗或单次分割放射治疗，放射性垂体功能减退的5年发病率约为20%。在某些研究中，治疗后10 -15年，垂体功能减退的发生率增加到约80%。大约5 -10%的患者治疗5年后出现全垂体功能减退。相比放射外科治疗，分割放射治疗造成视觉通路损伤与视觉通路受照剂量> 8-10 Gy相关的发生率（10年为0.8%-1.3%）明显降低。垂体放射治疗后，最近也有报道会重新(de novo）出现恶性脑瘤，风险增加三倍，尤其是在较年轻的时候接受放射治疗，(接受放射治疗时年龄越小，每十年的发生风险就会翻倍)。 防止复发的策略:药物治疗 （Strategies for regrowth prevention:the medical option） 多巴胺受体激动剂（Dopamine agonists） 最早在三十多年前就有关于使用多巴胺受体激动剂（DAs）治疗无功能垂体腺瘤（NFPA）的报道。基于体外观察，无功能垂体腺瘤（NFPAs）表达多巴胺受体亚型2(DR2),在无功能垂体腺瘤细胞培养中，多巴胺受体激动剂（DAs）抑制细胞增殖和抑制α-亚基（subunit） /促性腺激素的分泌。尤其是多巴胺受体的DR2的短链亚型（DR2 short isoform）而不是DR2的长链亚型（DR2 long isoform）的优势与最有利的生长抑制反应相关。 然而，就多巴胺受体激动剂（DAs）的临床疗效而言，进行过无功能垂体腺瘤患者的无随机安慰剂对照试验（no randomized placebo-controlled trials）。大多数可获得的研究中包括少数病人，而缺乏对照组，并且随访期短。Colao等总结24项在1981年至2005年期间所进行的小型研究的结果，总共包括199例患者，并报告多巴胺受体激动剂（DA）治疗后，28%出现肿瘤累积缩小证据。然而,非均质性妨碍了这些结果；采用不同的治疗方案，使用溴隐亭（bromocriptine）(剂量范围为2.5-60毫克/天),喹高利特（quinagolide）(剂量范围300 - 600μg /天),或卡麦角林(剂量范围1-3毫克/周)，以及随访持续时间在0.5到36个月之间(单组研究，随访期为36 -93个月)。随后对卡麦角林的两项研究也有类似的发现。Neto等报道9例患者中的6例(67%)表现出明显的肿瘤体积减少(≥25%)，对有术后残余腺瘤的患者使用卡麦角林6个月(剂量3毫克/周)进行辅助治疗；中位数手术到开始卡麦角林治疗之间的时间是11个月(范围6-36个月)。Garcia等报道19例无功能垂体大腺瘤的患者接受卡麦角林2 mg/周，为期6个月的治疗；11例在纳入研究之前至少2年前接受过经蝶入路（TSS）手术，存在残留或复发的肿瘤>1cm(8例)，（8例既往未接受过治疗)。6例患者(32%)观察到肿瘤明显缩小(≥25%)，而4例患者显示肿瘤体积增加。Greenman等最近发表的最大的研究队列，进行多巴胺受体激动剂治疗预防术后肿瘤残留复发。在这项回顾性研究中， TSS术后共有139例患者存在肿瘤残留，分为三组。预防性治疗(PT)组(n = 55，残留大小>10mm，88%)包括接受多巴胺受体激动剂治疗的患者，术后第一次MRI发现残留肿瘤(溴隐亭平均每日6.8毫克，范围2.5-10毫克或卡麦角林cabergoline平均每周1.5mg，范围0.5-3.5 mg)，平均随访期6.7年。补救性治疗方法(放射治疗RT)组(n = 24，残留大小> 10mm, 75%)纳入研究的患者在后续MRI 上发现残留肿瘤一旦进展后开始多巴胺受体激动剂（DA）治疗((溴隐亭平均每日6.8毫克，范围2.5-10毫克或卡麦角林cabergoline平均每周1.4mg，范围0.5-3.5 mg)，平均随访期13.3年（开始治疗后6.7年）。在另一个中心接受治疗的患者，该中心不提倡多巴胺受体激动剂（DA）治疗作为对照组(n = 60，残留肿瘤> 10mm，随访6.3年)。直径变化为2毫米的界限值被认为是显著的。总的来说，开始接受多巴胺受体激动剂治疗后，术后MRI检测残留肿瘤，87%的患者达到肿瘤控制(缩小或稳定)。然而，为了达到这一目标，47%的患者接受不必要的多巴胺受体激动剂(DA)治疗。在同一研究中，当存在肿瘤残留时，当检测到肿瘤生长，开始接受多巴胺受体激动剂治疗的亚组患者，实际上代表着一组已证实需要额外治疗的受试患者，但临床结果与对照组没有差异。事实上，在这一组中，只有29%的患者临床上出现肿瘤缩小，有显著获益，这表明至少十年中，四分之三的患者需要接受不必要的治疗。而只有四分之一的患者能获益。这是一个重要的方面，因为卡麦角林并不是完全无害的药物。不良反应可能出现胃肠道的(恶心、呕吐、便秘、口干、和消化不良)，心血管的(体位性低血压导致头晕，甚至晕厥)或神经性的(头痛、嗜睡)副作用，也有报道会出现情绪变化(抑郁，焦虑)，精神异常和冲动控制障碍。虽然大多数的报告没有显示涉及临床的有关使用多巴胺受体激动剂（DA）治疗高泌乳素血症与心瓣膜病之间的联系，需要高剂量的长期治疗会导致无功能垂体腺瘤（NFPA）患者的累积剂量增大带来对安全性的担忧；可能需要定期进行超声心动图监测，从而增加多巴胺受体激动剂治疗的成本。 不能忽视，事实上，少数病人可能从多巴胺受体激动剂治疗中获益。但目前，没有多巴胺受体激动剂治疗效应的预测因素。尽管有一个合理的方法:肿瘤切除标本中多巴胺受体2（DR2）的表达与多巴胺受体激动剂治疗的临床效应并无一致的关联。与早期数据相比，Greenman 等探讨多巴胺受体激动剂在无功能垂体肿瘤中的作用的病理生理学，发现治疗效应与多巴胺受体2（DR2）丰度（abundance）之间没有关联。此外,使用123碘 -甲氧基苯甲酰胺（methoxybenzamide）或123碘-依匹必利（epidepride）进行多巴胺受体2（DR2）的体内显像，通常证实其不能有利于预测无功能垂体腺瘤患者多巴胺能治疗的效应。此外，即使临床医生决定治疗个别患者，没有可用的数据来指导剂量和治疗持续时间。在这种情况下，治疗在很大程度上仍然是经验性的。 生长激素抑制素受体配体（Somatostatin receptor ligands） 生长抑素受体（SSTRs）也在无功能垂体腺瘤（NFPA）中表达，但与多巴胺受体2（DR2）的表达量比较相对较小。已在不同类型中显示存在一个变化的SSTR亚型模式；SSTR3或SSTR2似乎是最普遍的亚型，其次是SSTR1, SSTR5，SSTR4亚型的低表达。生长抑素及其类似物兰瑞肽（lanreotide），（对SSTR2具有高亲和力，对SSTR2有较高的亲和力，而与SSTR5的亲和力较低)，可以通过磷酸化酪氨酸磷酸酶活性增加及抑制电压依赖性钙通道活性抑制体外NFPA细胞培养中的细胞增殖。此外,对生长激素抑制素以及SSTR2和SSTR3的选择性类似物显示无功能垂体腺瘤（NFPA）细胞中的α-亚基（subunit）减少和 嗜铬粒蛋白（chromogranin）-A水平降低。在另一项研究中，SSRL选择性作用于SSTR1、SSTR2和SSTR5，起到抑制某些无功能垂体腺瘤（NFPA）中体外细胞活力的作用。 评价SSRL治疗NFPA患者效果的临床研究的数量非常有限。Fusco等在一个病例对照研究中共收治39例术后NFPA残留的患者；(至少在最后一次手术后6个月进行的)生长抑素受体闪烁显像（somatostatin receptor scintigraphy）阳性的患者，每28天接受20毫克长效奥曲肽（octreotide-LAR）治疗(治疗组，n = 26，平均随访37个月），而奥曲肽显像（octreoscan）阴性的患者形成对照组(n = 13，平均随访37个月)。在治疗组的肿瘤标本中，SSTR5和SSTR3是表达频率最高的SSTR亚型。与治疗组相比，作者报告治疗组中81%的患者肿瘤残留稳定，而对照组为47%；然而,在治疗组中没有观察到患者有肿瘤缩小。临床数据来自Colao等对1989年和1999年进行的11个小型的，无对照的研究的综述。总共100例无功能垂体腺瘤（NFPA）患者采用短效奥曲肽（short-acting octreotide）治疗(剂量范围在100 - 1500μg /天，皮下注射)。随访时间较短(平均6个月)。只有12%的患者被观察到肿瘤缩小，而83%的患者显示残留肿瘤稳定(5%的患者在治疗期间发现肿瘤增大)。奥曲肽（Octreotide）与SSTR2的结合亲和力很高，与SSTR5和SSTR3亚型的亲和力较小;药物优先结合到SSTR2，加上在无功能垂体腺瘤（NFPA）中SSTR表达的高变异性，可能提供出一个可能的解释。 帕瑞肽（Pasireotide）是一种对SSTR1, 2, 3和5 具有多重高亲和力的SSRL;因此，可以提供一个有效的临床治疗无功能垂体腺瘤（NFPA）的工具。在体外，确实可通过血管内皮生长因子(VEGF)分泌抑制来抑制NFPA细胞活力，至少在以缺乏SSTR5和丰富的SSTR1表达为特征的肿瘤亚群中也是如此。然而,到目前为止，尚未见到有关其对NFPA患者肿瘤控制的疗效的临床研究报告发表。此外,从帕瑞肽在治疗库欣病或肢端肥大症患者应用后显示，关于帕瑞肽会引起糖代谢受损的担忧在增多。 有证据表明，SSTR亚型2和5可以形成带有多巴胺受体2（DR2）的异质低聚物，其特征是与多巴胺受体激动剂和生长抑素结合的亲和力更大，与增强的G蛋白和与腺苷环化酶的效应偶联物有关。Florio等研究了多巴胺-生长抑素嵌合化合物(BIM-23A760)抑制[3H]胸腺嘧啶的结合的疗效。在38个乏成纤维细胞（fibroblast-deprived）的NFPA细胞培养中，BIM -23A760可以抑制约60%的细胞增殖;尽管如此，与由多巴胺受体2(DR2)激动剂卡麦角林（cabergoline）引起的作用并没有区别。需要进行临床试验以进一步研究这类嵌合药可能物的治疗方法的效用。 替莫唑胺（Temozolomide） 替莫唑胺(TMZ)是原批准用于治疗难治性多形性胶质母细胞瘤的一种口服烷基化药物，通过一个附着至鸟嘌呤的O6位的甲基组来发挥作用，导致胸腺嘧啶错配，DNA损伤，增殖抑制和细胞死亡(凋亡)。该药可以很容易地穿过血脑屏障，其作用不是细胞周期特异性的，因此抑制了即便如垂体肿瘤等生长缓慢的肿瘤等所有肿瘤的细胞生长。 最近发表的欧洲内分泌学会(ESE)指南建议使用替莫唑胺（TMZ）单药疗法作为(标准治疗后多次复发的)难治性垂体肿瘤（aggressive pituitary tumors）以及(存在转移的)垂体癌的一线化疗，记录肿瘤的生长。大约42%的病例报告了完全或部分的放射影像学效应；分泌型肿瘤的有效率约为50%，而无功能垂体腺瘤（NFPAs）只有一半的有效率。标准给药方案为每隔28天，连续5天使用150-200 mg/m2 / 。建议在三个周期后进行第一次治疗有效性的评价，如果放射影像学证明存在进展则停止该药治疗。患者对替莫唑胺治疗有效时，应总共至少给予6个月的治疗，如果观察到有不断获益，则可以延长治疗。有证据表明，替莫唑胺（TMZ）可能与放射治疗有协同效应（synergistic effects）；因此,对出现肿瘤生长迅速的患者，尚未达到放射治疗的最大剂量，(Stupp方案)建议结合替莫唑胺（TMZ）联合放射治疗（RT）。一般治疗后停药会常见复发。Lasolle等在一项研究中发现，对TMZ治疗反应良好的患者中有一半（50%）的患者，在中止治疗后15个月（0-57个月）复发。在中止替莫唑胺（TMZ）治疗后估计治疗有效的患者的中位数无复发生存期为30个月。Losa等也报道(开始替莫唑胺治疗后中位数43个月)随访过程中有52%的复发率，2年无进展生存率为47.7%(95% CI 29.5-65.9%)。 DNA修复酶O6 -甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)能移除附加在DNA上的烷基，抵消替莫唑胺（TMZ）的影响。一些研究显示在MGMT表达与替莫唑胺治疗有效性之间存在负相关关系，而其他人则没有证实这一发现。因为缺少其他的对难治性垂体肿瘤的有效治疗方法，而在MGMT方面的经验有限，甚至在MGMT高表达的患者中也考虑过TMZ疗法的试验。其他标记物，如甲基化的MGMT启动子和其他DNA错配修复(MMR)蛋白(MSH2, MSH6)的表达，也各自不同地与治疗有效性相联系。 其他的治疗方法 促性腺激素释放激素（GnRH）类似物（GnRH analogs）有一些使用促性腺激素释放激素(GnRH)类似物，试图抑制肿瘤分泌促性腺激素、α-亚基（subunit），治疗无功能垂体腺瘤（NFPAs）的案例报告。在用药后激素水平或者下降或者增加，但是对肿瘤体积无显著影响。由这些药物引起的(功能性和非功能性)促性腺激素瘤的患者的垂体卒中被描述为一种罕见但严重的副作用。上述药物用于治疗无功能垂体瘤患者的方法已经被放弃。 肽受体放射性核素治疗（Peptide receptor radionuclide therapy） 肽受体放射性核素治疗(PRRT)这种可能的治疗选择的理论基础是使用放射性标记的SSRL对表达SSTR的特定肿瘤细胞进行毒性剂量的照射。它常规用于胃肠粘膜神经内分泌肿瘤，但在垂体肿瘤中的经验是有限的。肽受体放射性核素治疗(PRRT)会引起对常规治疗耐受的复发性巨大泌乳素瘤患者肿瘤缩小，并对非典型无功能垂体腺瘤达到长期的肿瘤控制。在一组研究中的三个垂体患者(2例非典型垂体腺瘤，1例垂体癌)，肽受体放射性核素治疗(PRRT)后40个月，只有1例的病情稳定。需要更大规模的研究以进一步探讨垂体肿瘤患者这种治疗选择方法的有效性。 叶酸受体介导的靶向给药（Folate receptor-mediated drug targeting） 无功能垂体腺瘤中叶酸受体α（FR-α）的过度表达(尤其是具有高Ki-67增殖指数的侵袭性肿瘤)，但正常垂体中不包括；因此，叶酸受体α可以给肿瘤选择性药物提供针对的治疗性的靶体。叶酸受体-α-定向的脂质体阿霉素（Folate receptor-α-targeted liposomal doxorubicin）在无功能垂体腺瘤细胞培养中显示出抗增殖性,抗侵袭性和促凋亡活性，表明其潜在的用于治疗侵袭性无功能垂体腺瘤的治疗工具作用。然而，值得注意的是，到目前为止，经典的化疗已经显示出垂体肿瘤的临床治疗效果不佳。 分子治疗靶向针对PI3K/AKT/mTOR通路（Molecular therapies targeting PI3K/AKT/mTOR pathway） 体外研究发表的数据很有希望。mTOR抑制剂依莫维斯（everolimus）通过诱导NFPA原代培养细胞凋亡，能显著降低细胞活力。 此外，PI3K/mTOR的双重抑制剂NVP-BEZ235在体外和实验动物(大鼠)中均显示出对无功能垂体腺瘤的抗增殖性和促细胞死亡的活性。 不同策略的利弊（The pros and cons of different strategies） 在最初的手术后续有两个主要的选择:一个是以放射治疗为基础，另一个以药物治疗为基础。不管决定哪个选择，所选择的选项可以在术后或肿瘤复发后立即作用。所有患者接受手术后的放射治疗，是许多中心几十年的普遍选择，降低了复发率。然而，这种治疗方法,让相当大比例的患者在不确定复发的情况下没有必要地接触有害的射线照射。MRI监测和应用放射治疗复发仅限于限制对经证实需要这种具有潜在毒副作用的治疗的患者使用放射治疗。延迟放射治疗的策略下肿瘤控制率仍然较高，但放射治疗也仍然有相当高的副作用发生率。尽管过度强调对继发肿瘤的担忧，脑血管意外的高风险和垂体功能减退仍然是一个主要问题。事实上，患者垂体功能减退会降低患者的预期寿命。这主要与当前可用的激素替代疗法并非最佳有关。依据目前现有的药物治疗的策略，在控制肿瘤生长方面的效果要差得多。在肿瘤复发时给予药物治疗，尤其如此。然而，对于药物治疗有效的，这种方法是有利的。 总的来说，这两种策略选择都有优点和缺点，当前一个主要的障碍是无法准确地识别哪些患者会出现复发，哪些患者能从药物治疗中获益，否则将会更加恰当地判断治疗和相关的副作用。 结论与未来展望 无功能垂体腺瘤（NFPAs）的药物治疗是一个很有吸引力的远景。无功能垂体腺瘤（NFPAs）治疗中的现代药物选择是有限的，只有对多巴胺受体激动剂(DAs)研究相对最多。然而，到目前为止，还没有明确的指证知道如何在无功能垂体腺瘤患者中使用药物治疗手段。没有好的理由用多巴胺受体激动剂(DAs)来治疗所有的无功能垂体腺瘤，因为只有一小部分患者会有良好的反应。目前，无法预测肿瘤进展或多巴胺受体激动剂（DA）的有效性，考虑到多巴胺受体2（DR2）表达与治疗结果的相关性存在疑问，有大量患者会接受不必要的治疗。 在治疗无功能垂体腺瘤患者时，最好采用个体化的方法，考虑到肿瘤的大小，肿瘤延伸和侵袭邻近结构，以及病理(高危腺瘤)(静止型促肾上腺皮质激素腺瘤，多激素pit1阳性腺瘤)和/或高增殖指数(有丝分裂计数> 2 / 10倍 高倍镜下, Ki-67 > 3%， p53阳性)。在肿瘤生长的情况下，外科手术及后续的放射治疗（RT）仍然是最好的选择。在临床上非常具有侵袭性的无功能垂体腺瘤，特别是那些令人担忧的形态学特征，可以在其进展时使用替莫唑胺。极少数严重的病例，可以采取更有期待性的后续治疗。根据肿瘤生长，可提供多巴胺受体激动剂（DA）的药物治疗，要记住，多巴胺受体激动剂（DA）的效果不如放射治疗（RT）。新型照射方式在继发肿瘤和脑血管意外方面具有更好的安全性。然而，垂体功能减退仍然很常见。目前,在无功能垂体腺瘤患者中，最合适的药物治疗是在需要时最理想的垂体激素替代治疗。 有两条路可以通往未来。对肿瘤发病机制更好的认识将能提供更好地预测肿瘤侵袭性，也能更恰当针对性地开展药物干预治疗。同时，需要改善实际生活中的条件，卫生保健机构组织能让大多数患者都能接受手术，需要大量的神经外科医生，也需要有经验的内分泌中心进一步处理。最优化的激素替代疗法虽不能令人印象深刻，但在不久的将来会取得更有价值的成就。 |
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