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CK注：临床问题 临床疑难 l 2021 神经内分泌肿瘤影像学 分子影像 编译：陈康 由于特定肽激素受体在NEN表面的过度表达而发现了分子靶点，这引发了多种放射性核素成像模式的发展。除了靶向生长抑素受体的既定成像技术外，还开发了几种替代放射性配体。通过exendin-4靶向胰高血糖素样肽-1受体在胰岛素瘤定位中具有高灵敏度。对于去分化的NEN，评估了新的分子靶点，如C-X-C基序趋化因子-受体-4。其他新靶点涉及成纤维细胞活化蛋白和胆囊收缩素（cholecystokinin）-2受体，其中配体胃泌素为甲状腺髓样癌的治疗打开了新的可能性。 概述 神经内分泌肿瘤(Neuorendocrine neoplasms，NENs)是一种罕见的肿瘤，主要由位于肠、胰腺和肺的神经内分泌细胞引起，患病率越来越高[Ann Oncol. 2015;26(8):1604–1620；JAMA Oncol. 2017;3(10):1335–1342]。在约半数患者中，由于非特异性临床综合征和肿瘤生长缓慢伴晚期症状表现，诊断是在不可切除阶段确定的。然而，由于诊断程序的改进，已有在疾病早期偶然发现的报告[Endocr Rev. 2019]。 NEN的分类取决于其起源和延伸，分级基于组织学分化[Neuroendocrinology. 2017;105(3):196–200]。根据有丝分裂计数和Ki67指数，高分化NEN被归类为1级、2级或3级神经内分泌肿瘤(NET)，而低分化NEN被归类为3级神经内分泌癌(NEC)[Histopathology. 2020;76(2):182–8]。另一个区别，约25%的患者涉及肿瘤分泌导致特定症状的激素的能力，将它们分为功能性和非功能性肿瘤[Endocr Relat Cancer. 2017;24(7):R261–R274]。 治疗与这些肿瘤一样多种多样，取决于阶段、级别和临床表现，包括手术、影像学引导下的局部消融或血管治疗、放射性核素治疗、靶向治疗、生物治疗和化疗。 准确且信息丰富的影像学检查对于正确的诊断、分期和治疗决策至关重要。然而，由于原发肿瘤部位和转移灶的多样性，很难采用标准化方法。因此，对最佳成像技术的探索引发了该领域的快速发展和改进。由于NENs细胞表面特异性肽激素受体的过度表达，最具革命性的改进之一是发现了分子成像靶点[EndocrRev. 2003;24(4):389–427]。图1总结了目前使用的分子靶标 图1 目前用于NEN成像的分子靶标概述
CCK2-R=胆囊收缩素-2受体，CXCR4 = C-X-C基序趋化因子-受体-4，FAP =成纤维细胞活化蛋白，FDG =氟脱氧葡萄糖，F-DOPA =氟多巴，GLP1R = GLP-1受体，MIBG =间碘苄胍，NEN =神经内分泌肿瘤，SSTR =生长抑素受体 分子影像 生长抑素受体显像 生长抑素受体(SSTRs)在大多数高分化NEN的表面表达，低分化NEN的表达密度降低[ Virchows Arch. 2007;451(Suppl1):S47–50]。评估NEN患者的SSTR表达改善了肿瘤定位和分期，但也为充分表达患者的肽受体放射性核素治疗(PRRT)开辟了新的治疗选择[Neuroendocrinology. 2009;90(2):184–189]。另一方面，没有SSTR表达或表达不足的患者预后较差，生存期较短[Theranostics. 2017;7(5):1149–1158；Rev Endocr Metab Disord. 2020]。虽然SSTR亚型2长期以来一直是影像学和治疗的唯一关注点，但亚型3和5最近变得越来越重要。 生长抑素受体闪烁显像111铟-喷曲肽(pentetreotide， Octreoscan) 是多年来第一种获得商业批准的用于SSTR表达肿瘤诊断和分期的技术和金标准技术[Neuroendocrinology. 2009;90(2):184–189]。111 In(铟)是一种γ发射同位素，使用螯合剂DTPA(二乙烯三胺五乙酸)与生长抑素类似物(SSA)奥曲肽连接，生成111 In-DTPA-奥曲肽或更广为人知的111 In-喷曲肽（pentetreotide）。该放射性示踪剂优先与NENs细胞表面上的SSTR亚型2和5结合，并且可以用γ照相机检测[Neuroendocrinology. 2009;90(2):184–189]。单光子发射计算机断层扫描(SPECT)技术发展后，解剖定位得到了改善，SPECT/CT融合技术更是如此[Acad Radiol. 2010;17(3):291–297]。 与目前的技术相比， Octreoscan的缺点是分辨率较低、辐射剂量高以及注射和扫描过程冗长。半衰期为2.8天，因此在注射后4小时和24小时最佳地获得图像，这对患者来说是麻烦的[ J Nucl Med. 2007;48(4):508–518]。111 in-戊烯三核苷酸几乎完全通过肾脏清除，患者放射剂量约为12 mSV [Neuroendocrinology. 2009;90(2):184–189]。 总体而言，其肿瘤与正常组织对比较低，对肝转移和多灶性原发性肝癌的敏感性较差[J Nucl Med. 2016;57(5):708–714；J ClinOncol. 2016;34(6):588–596；EurRadiol. 2016;26(3):900–909]以及甲状腺髓样癌和胰岛素瘤的低检出率，因为这些肿瘤显示SSTR2的表达不一致[ J ClinEndocrinol Metab. 1998;83(7):2417–2420]。 68Ga-SSTR成像 由于其更高的空间分辨率、更低的辐射剂量、更高的诊断准确性以及患者的便利性，68gGa-SSTR-PET已取代SSTR闪烁扫描作为NEN定位和分期的标准成像技术[Neuroendocrinology. 2017;105(3):212–44]。 使用螯合剂DOTA(四氮杂环癸烷-四乙酸)，放射性金属68镓(Ga)与SSA肽缀合。虽然68Ga-DOTATOC和-NOC使用对SSTR亚型2、3和5具有亲和力的奥曲肽/octreotide (Tyr-3/1-Nal3)，但68Ga -DOTATATE使用对SSTR亚型2具有增强亲和力的octreotate[J Nucl Med. 2013;54(3):364–372]。临床上，基于68Ga-DOTATOC和68Ga-DOTATATE的PET成像没有实际差异[J NuclMed. 2011;52(12):1864–1870；J NuclMed. 2014;55(2):204–210]，它们各自的用途通常取决于可用性。PET成像的剂量为每千克体重2 MBq的68Ga-DOTA-SSA(最高200 MBq)静脉注射，并在注射后60 min进行PET-CT检查。建议患者在用药前保持良好的水化状态。68Ga-DOTA-SSA通过肾脏排泄。患者辐射剂量约为2.9 mSv [Neuroendocrinology. 2017;105(3):212–44]，约占111 in- pentetreotide辐射剂量的25%。 对于大多数分化良好的NEN ，68Ga-SSTR-PET/CT的敏感性为88 ~ 93%，特异性为88 ~ 95%[ Acta Radiol. 2014; 55(4): 389–398；Endocrine. 2012;42(1): 80–87]。然而，对未知原发性胃泌素瘤和NEN的敏感性要低得多，分别为68%和52%[ FutureOncol. 2014;10(14):2259–2277]。由于良性胰岛素瘤通常较小(0.5–2cm)，且SSTR表达通常较低，因此使用68Ga-SSTR-PET/CT并不总能正确定位[J ClinEndocrinol Metab. 2017;102(1):195–199]。此外，由于68Ga-SSTR-PET/CT与肿瘤分级和分化呈负相关，因此建议使用18F-氟脱氧葡萄糖(18FDG-PET/CT)评估去分化和高级别NENs[Contrast Media Mol Imaging. 2018;2018:2340389]。68Ga-DOTATATE还可用于肺NET的诊断和分期[ J Nucl Med. 2016;57(5):708–714]。然而，非典型肺类癌的检测率较低，通常表现出显著的18FDG-PET摄取[CancerImaging. 2011;11(1):70–75]。使用68Ga-SSTR-PET对嗜铬细胞瘤或副神经节瘤患者进行分期显示出，与131metadibenzygluanidine(MIBG)-扫描和18FDG-PET相比，用于评估转移性疾病的优越性[Nucl Med Mol Imaging. 2015;49(2):143–151；ClinNucl Med. 2017;42(7):525–529]。甲状腺髓样癌患者仅在< 30%的病例中显示出足够的SSTR受体用于成像【EndocrRev. 2003;24(4):389–427】。因此，68Ga-SSTR-PET/CT对这些肿瘤的诊断敏感性可能有限。 虽然大多数NEN对68Ga-SSTR-PET显示出高亲和力，但重要的是要记住，已知其他肿瘤(如肾细胞癌、黑色素瘤或脑膜瘤)或系统性炎性疾病(如结节病和淋巴瘤)也会表达SSTR，从而导致假阳性结果[Sci World J. 2014;2014:194123]。 总之，68Ga-SSTR-PET/CT对大多数NEN类型具有较高的诊断灵敏度，被推荐作为NEN病患者的标准分子成像技术。 SSTR拮抗剂虽然68Ga-DOTATOC/-TATE和-NOC使用生长抑素激动剂，但另一种方法是使用SSTR拮抗剂。SSTR激动剂的特征在于其与SSTR受体结合后的内化和细胞内滞留，因此依赖于活性受体。然而，SSTR拮抗剂不限于活性受体，导致多几倍的结合位点并因此增加肿瘤摄取[ProcNatl Acad Sci U S A. 2006;103(44):16436–16441]。这导致人NEN样本的离体放射自显影术中SSTR拮抗剂的肿瘤背景比更高、肿瘤保留时间更长且肿瘤摄取量更高[ J Nucl Med. 2011;52(12):1886–1890]。开发的PET-示踪剂68Ga-OPS202证实了这些发现[J Nucl Med. 2012;53(9):1481–1489]在小鼠研究中显示出比68Ga-DOTATATE更高的肿瘤摄取。Nicolas等在临床上证实了SSTR拮抗剂的优越性[ J NuclMed. 2018;59(6):909–14]，显示出更高的基于病变的总体敏感性和更高的肝转移检测率[J Nucl Med. 2018;59(6):915–921]。 总之，虽然使用SSTR拮抗剂PET/CT检测和分期NENs是有希望的，并且可能成为新的标准，但需要进一步的临床研究来确认当前的数据。 Copper-SSTR成像基于68Ga的SSTR成像的另一种替代方法是将铜(Copper)放射性同位素与SSTR激动剂或拮抗剂联合使用。迄今为止，64Cu似乎最有潜力进入临床实践。这一方面是由于其约13小时的较长半衰期，这在临床实践中是方便的，因为其将扫描窗口打开至3小时[J Radioanal Nucl Chem. 2017;313(2):279–289]。此外，其与不同螯合剂构建稳定复合物的能力以及由于其衰变模式而具有的更高空间分辨率的潜力也是一个优势。 2012年，发表了首项涉及14名NEN患者的64Cu-DOTATATE人体研究，并将结果与SPECT/CT进行了比较[ J Nucl Med. 2012;53(8):1207–1215]。结果确实显示了高图像质量和空间分辨率，记录了43%患者的额外病变。稍后在112名NEN患者中与111 in-DTPA-奥曲肽进行了面对面比较[J Nucl Med. 2015;56(6):847–854.]证实了64Cu优于111In的敏感性和诊断准确性(分别为97%和97%对87%和88%)。直接比较59例患者的64Cu-DOTATATE与68Ga-DOTATOC，两种扫描诊断NEN病的敏感性为100%，特异性为90%[ J Nucl Med. 2017;58(3):451–457]。虽然在此研究中，64Cu-DOTATATE的辐射剂量明显高于68Ga-dota TOC(5.7–8.9mSv对2.8–4.6 mSv)，但最近的一项剂量范围研究确定了4.0 mSv时的最佳剂量，以获得高质量的诊断成像[J Nucl Med. 2020;61(6):890–6]。 因此，对于无法获得68Ga的NEN中心，64Cu-SSTR-PET可能成为一种诊断替代方案。 生长抑素受体显像的替代方案当前可用的成像技术18F-FDGPET118F-FDG被确定为SSTR-PET/CT检查呈阴性病变的患者的诊断选项。由于低分化3级NEN等肿瘤的葡萄糖更新率较高，因此可通过18F-FDG PET/CT对其进行显像[J Nucl Med. 2009; 50(6):858–864]。使用4 MBq 18FDG体重的剂量，在给药60 min后进行PET扫描。18FDG-PET具有较高的空间分辨率(4–6mm)，可与CT或MRI结合。18FDG的患者辐射剂量约为3.5 mSv [Neuroendocrinology. 2017;105(3):212–44]。 由于示踪剂摄取有限，18F-FDG对低度恶性病变的敏感性较差，但对较高级别的病变具有诊断和预后价值[J Nucl Med. 2009;50(6):858–864；ClinCancer Res. 2010;16(3):978–985；J Nucl Med. 2014; 55(11): 1786–1790]。对69例胰腺NEN患者的评估显示，18F-FDGPET/CT在识别具有不良临床结局的疾病进展方面具有高诊断准确性的临床实用性[ Oncologist. 2018;23(2):186–192]。18F-FDG PET还显示出对与SDHx相关的嗜铬细胞瘤或副神经节瘤的高摄取[Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019;46(10):2112–2137]。 在过去几年中，有人建议联合使用SSTR PET/CT和FDG PET/CT成像对NENs患者进行全面评估[Neuroendocrinology.2021；Theranostics. 2017;7(5):1149–1158]。虽然这种双重方法是互补的，但由于资金和辐射的限制，目前很少使用。 18F-DOPA18-氟-二羟基苯丙氨酸(18氟多巴或18 F-多巴)是用氟F18(一种正电子发射同位素)标记的氨基酸类似物氟多巴(FDOPA)。18F-DOPA通过中性氨基酸转运体进入细胞。在没有68Ga-SSTR成像的国家，18F-DOPA是一种替代PET示踪剂，因为它显示出优于SSTR闪烁扫描的诊断敏感性[Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013;40(6):943–966]。然而，与68Ga-SSTR-PET相比，18F-DOPA较差，且辐射剂量和成本较高[Q J Nucl Med Mol Imaging. 2010;54(1):68–75；Eur JNucl Med Mol Imaging. 2008;35(8):1431–1438]。 然而，18F-DOPA成像在SSTR阴性NEN中仍有一席之地，尤其是在甲状腺髓样癌(MTC)中，它显示有预测价值[Eur JNucl Med Mol Imaging. 2018;45(12):2159–2169]。在一项评估60例MTC患者术后6个月的研究中，27例显示异常表现，而33例扫描仍无异常表现[Ann Nucl Med. 2018; 32(1):7–15]。扫描结果无明显异常的患者具有更长的疾病特异性生存率。 另一个可能的作用已被描述为在内源性高胰岛素血症的鉴别诊断中对胰岛细胞增殖症（nesidioblastosis）的诊断[PET Clin. 2008;3(4):577–585]以及用于评估嗜铬细胞瘤和副神经节瘤[Ann Nucl Med. 2017;31(5):357–365]。但是，总体而言，18F-DOPA PET更像是一种二线治疗方案，如果可能，应首先使用68Ga-SSTR-PET。 GLP-1受体显像胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)是另一种可靶向的肽激素受体，主要定位于胰腺β细胞[Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008;35(8):1431–1438]。这使得GLP-1R对胰岛素瘤成像很可能有重要价值，由于胰岛素瘤体积小且解剖位置靠近肾脏，诊断起来很困难。此外，胰岛细胞增殖症（nesidioblastosis）是内源性高胰岛素低血糖症的罕见鉴别诊断，需要不同的治疗方法[ClinNucl Med. 2020.]。重要的是，胰岛素瘤通常表达少量SSTR，导致SSTR成像检测率低。然而，GLP-1R在胰岛素瘤中以高发病率和高密度表达[Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003;30(5):781–793]。 由于天然GLP-1配体被二肽基肽酶-4 (DPP4)快速降解[Gastroenterology. 2007;132(6):2131–2157]，开发了抗DPP4的GLP-1类似物exendin-4。使用放射性同位素铟-111，然后通过螯合剂DTPA偶联exendin-4，得到放射性示踪剂111 in-DTPA-exendin-4 [J Nucl Med. 2006; 47(12): 2025–2033；N Engl J Med. 2008; 359(7): 766–768]。最初的原理证明数据[N Engl J Med. 2008;359(7):766–768；J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94(11): 4398–4405]在一项多中心研究中得到证实[ Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(2):115–122]。
此外，68Ga-DOTA-exendin-4 PET/CT还被证明可用于评估1型(MEN-1)多发性内分泌肿瘤患者的通常多发性胰腺病变[J Clin Endocrinol Metab. 2019]。 图2 68Ga-DOTA-exendin-4 PET/CT靶向GLP-1R
68Ga-DOTA-exendin-4PET/CT具有检查时间更短、辐射负荷更低的额外优势，被推荐为常规影像学检查结果为阴性的疑似胰岛素瘤的首选诊断方法，从而避免了繁琐的选择性动脉内钙刺激和静脉取样检查。由于DOTA-exendin-4可导致低血糖，因此建议同时输注葡萄糖。注射示踪剂后不久，也报告了短暂性恶心和呕吐。 恶性胰岛素瘤中GLP-1R表达受限；然而，他们经常表达SSTR，使他们有资格与68Ga-SSTR-PET成像[ J Nucl Med. 2011;52(7):1073–1078]。 MIBG神经内分泌细胞表达去甲肾上腺素转运体，使去甲肾上腺素及其结构相似的鸟嘌呤衍生物间碘苯甲酰苯胺(MIBG)进入细胞。因此，该转运体也在几种NEN上表达，如嗜铬细胞瘤和副神经节瘤、胃肠道NEN和MTC [NuclMed Mol Imaging. 2018;52(4):254–265]。碘-123标记的MIBG用于胃肠道NEN、嗜铬细胞瘤/副神经节瘤和MTC的诊断和分期[ J NuclMed. 2019;60(5):623–630；J Nucl Med. 2013;54(12):2032–2038；NuclMed Mol Imaging. 2018;52(4):254–265]。然而，在直接比较中，与基于68Ga的SSTR成像相比，放射性标记的MIBG的灵敏度较低[Nucl Med Mol Imaging. 2018;52(4):254–265]。 未来技术FAP/FAP-抑制剂成纤维细胞活化蛋白(FAP)是一种丝氨酸蛋白酶，在活化的成纤维细胞，特别是肿瘤基质中与癌症相关的成纤维细胞的细胞表面上过表达[Endocr Relat Cancer. 2018;25(3):R115–R130]。FAP特异性抑制剂最近被开发为PET成像的放射性配体[ J Nucl Med. 2019;60(6):801–805]。68Ga-FAPI-04对FAP的纳摩尔级亲和力，几乎完全内化，具有快速的血液清除率，并在许多肿瘤实体中表现出出色的图像对比度[J Nucl Med. 2019;60(3):386–392]。由于小肠NEN的特征是原发肿瘤和肠系膜转移灶周围广泛纤维化，可能导致肠梗阻和缺血性并发症，因此基于FAPI的PET成像对这些患者尤其有意义。 CXCR4C-X-C基序趋化因子受体4 (CXCR4)是另一种在去分化SSTR2阴性NEN上过表达的受体[ Oncotarget. 2015;6(5): 3346–3358；Oncotarget. 2015;6(29): 27566–27579]。与作为诊断化合物的68Ga-pentixafo偶联，可以在体内可靠地评估CXCR4的表达[Theranostics. 2017; 7(6): 1489–1498；Oncotarget. 2016; 7(8): 9288–9295]。 在12例GEP NENs患者中直接比较68Ga-pentixfor与68Ga-DOTATOC-和18F-FDG-PET/CT，基于68Ga的SSTR成像显示出92%的明确诊断优势，其次是18F-FDG 83%和68Ga-pentixfor 50%[ Theranostics. 2017; 7(6): 1489–1498]。然而，在所有G1患者中均为阴性，68Ga-pentixafo的诊断准确性随着肿瘤分级的升高而升高(50% G2，80% G3患者)。但是，由于所有CXCR4阳性病变也表现出较高的18F-FDG摄取，因此该成像技术目前在NENs中没有附加价值。 GIPR肠肽家族的另一成员是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体(GIPR)。GIP表现出与GLP-1相似的特征，包括葡萄糖依赖性胰岛素分泌和被DPP4灭活[Gastroenterology. 2007;132(6):2131–2157]。而在正常组织中，仅检测到低表达的GIPR，它们在胰岛素瘤和胃泌素瘤以及无功能的胰腺、回肠和肺NENs中过表达[J Nucl Med. 2014;55(6):976–982]。此外，对于约10%不表达SSTR或GLP-1R的NEN，GIPR是一个有吸引力的靶点，因为它在大多数这些肿瘤中表达[J Nucl Med. 2014;55(6):976–982]。尽管临床前数据显示出有希望的结果，但将这些发现转化为临床实践的工作目前尚未完成。 CCK2RMTC患者常被诊断为转移性疾病，全身治疗方案有限[ Thyroid. 2015;25(6):567–610]。早在1997年，跨膜G蛋白偶联胆囊收缩素-2受体(CCK2R)的表达就被描述为存在于90%的MTC上[CancerRes. 1997;57(7):1377–1386]。由于那些肿瘤通常具有低的SSTR表达发生率[ Eur JNucl Med Mol Imaging. 2003;30(5):781–793]，CCK2R构成了基于肽的分子成像的有吸引力的替代靶。 胃泌素是一种肽CCK2R激动剂，用于其表达的体内显像。2016年，报告使用68Ga标记的胃泌素类似物MG48 (68Ga-PP-F11) PET/CT在一名患者中检测到MTC【EndokrynolPol. 2016;67(1):68–71】。目前正在评估几种CCK2R靶向肽，有望改善未来MTC患者的诊断评估[J Nucl Med. 2020;61(4):520–6]。 人工智能工具放射组学(Radiomics)的定义是使用先进的计算机分析和深度学习技术来发现和量化成像，有可能导致更有区别的分级，甚至可以预测治疗反应。在NENs中，迄今为止主要在胰腺NEN中对放射组学进行了评估。在此，该技术已成功用于多项研究，以区分低度恶性肿瘤与高度恶性肿瘤或胰腺癌[Cancer Imaging. 2018;18(1):37；EurRadiol. 2019;29(12):6880–6890]。
虽然这些方法很有前景，但目前尚未将其转化为临床实践，尤其是与患者相关结果的前瞻性研究。 小结 分子成像是一个快速发展的领域，它将进一步改善NEN的当前管理。在当前可用的选项中，建议将基于68Ga的SSTR PET/CT作为标准分子成像技术。使用SSTR拮抗剂PET/CT对NENs进行检测和分期是有希望的，但需要进一步的临床研究。使用GLP-1R靶向肽exendin-4的68Ga-DOTA-exendin-4PET/CT有可能成为常规影像学检查呈阴性的疑似胰岛素瘤的首选诊断方法。 对于去分化的NEN，评估CXCR4和CCK2受体等新的分子靶点，后者显示了使用靶向配体胃泌素进行MTC分期的有价值数据。 全文约9000字 陈康 2021-12 内分泌代谢病疾病 @CK医学科普 内分泌代谢病知识架构 @CK医学科普 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学科普 |
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