2023年4月，来自南方医科大学珠江医院的研究团队在《EClinicalMedicine》期刊上发表了一篇重要研究文章，深入探讨了免疫检查点抑制剂（ICIs）与精神障碍之间的联系。该研究基于美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）数据库中2012年至2021年期间收集的数据，旨在全面总结与ICIs治疗相关的精神不良事件。通过筛选报告，最小化其他不良反应、合用药物以及用药指征可能对精神障碍的贡献，研究采用不成比例分析方法比较ICIs与整个FAERS数据库中的报告，寻找与ICIs相关的精神不良事件。研究还探讨了可能影响这些不良事件的因素，并结合癌症基因组图谱（TCGA）泛癌症转录组数据，探索与ICIs相关的精神不良事件（pAEs）可能的生物机制。
研究发现，精神不良事件在所有ICIs不良事件报告中的比例为2.71%。定义了五类与ICIs相关的精神不良事件（pAEs）。报告中与ICIs相关pAEs的中位年龄为70岁（四分位数范围24-95），21.54%的报告结果为死亡。肺癌、皮肤癌和肾癌的患者占了大多数。研究还发现，老年患者（65-74岁：OR=1.44 [1.22-1.70], P<0.0001; ≥75岁：OR=1.84 [1.54-2.20], P<0.0001）中ICI相关pAEs的风险增加。ICI相关pAEs的发生可能与NOTCH信号传导和突触相关途径的失调有关。该研究为进一步深入研究ICI相关的精神不良事件提供了可靠的基础，探索了高度相关的精神不良事件、影响因素以及潜在的生物机制。然而，作为一项探索性研究，研究发现需要在大规模前瞻性研究中进一步确认。这项工作得到了广东省自然科学基金、广东省科技计划项目、国家自然科学基金等机构的支持，对于理解ICIs治疗中精神健康影响具有重要的临床和科学价值。文章题目：免疫检查点抑制剂相关的精神障碍：FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库的药物警戒分析研究目的：本研究旨在全面分析和总结与免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗相关的精神不良事件，提高对这一潜在副作用的认识和理解。方法：通过从FAERS数据库获取2012年至2021年间的ICI不良反应报告，进行筛选以最小化其他不良反应、合用药物和用药指示对精神障碍的贡献，并运用不成比例分析法（ROR）比较ICIs与数据库中其他报告的差异，探索影响因素，并结合癌症基因组图谱（TCGA）数据探讨潜在生物机制。结果：与免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗相关的精神不良事件报告占所有ICIs不良事件报告的2.71%。这些不良事件主要影响老年患者，并且与特定癌症类型（如肺癌、皮肤癌和肾癌）有较高的相关性。分析还揭示了与ICIs相关的精神不良事件可能与NOTCH信号通路的异常激活和突触功能相关途径的失调有关。这些发现突显了在ICIs治疗过程中监测和管理患者精神健康状况的重要性。结论：研究发现ICIs相关的精神不良事件在所有ICIs不良事件报告中占2.71%，主要涉及老年患者，与NOTCH信号传导和突触相关途径的失调有关。这一发现为进一步研究提供了可靠的基础，但需要更多的前瞻性研究来进一步确认。二、研究结果1. ICI使用者在FDA不良事件报告系统中的精神不良事件（2012-2021）在2012至2021年间，研究了接受ICI治疗的患者在FAERS数据库中精神不良事件的发生情况。通过数据处理排除了由于伴随用药和/或不良反应及相关治疗指征可能引起的精神不良事件案例后，获得了10年间ICI治疗案例中精神不良反应的统计数据。精神不良事件仅占所有ICI报告不良反应总数的一小部分，共有2488例，占总案例的2.71%。此外，每年的案例数占当年总案例数的比例相对稳定，介于2.25%至3.41%之间。不同ICI治疗策略中，精神不良事件的发生也有所不同。综合来看，精神不良事件在各种ICI治疗策略下的比例表明，它是与ICI相关的不可忽视的不良事件部分。统计了ICI报告中精神不良事件的类别和案例数量。混乱状态、失眠、焦虑、抑郁和谵妄是案例数量最多的五类精神不良事件。通过计算至少有3个案例的PTs（共76个）的ROR，进行了不成比例分析，使用整个FAERS数据库作为比较对象。通过有效信号的筛选标准，发现不同的ICI治疗策略与不同的精神不良事件相关。最终，定义了五种与ICI治疗高度相关的精神障碍PTs（混乱状态、谵妄、精神状态改变、饮食障碍、恐食）为与ICI相关的精神不良事件（ICI-related pAEs）。恐食在整体上是案例数最少但ROR信号高的ICI-related pAEs。基于整个FAERS数据库，再次计算了ICI-related pAEs的ROR。总体上，ICI治疗与ICI-related pAEs的发生显著相关（ROR = 1.423 [1.336–1.515], FDR < 0.0001），但在ICI治疗策略之间存在差异。此外，使用抗PD-L1治疗与ICI-related pAEs的发生显著相关，且ROR最低（ROR = 1.214 [1.033–1.427], FDR = 0.027）。研究人群：分析涵盖了998例ICI相关精神不良事件的病例。患者人口统计学特征：患者的中位年龄为70岁，范围从24岁到95岁。大多数患者（52.6%）年龄超过65岁。数据主要包括男性患者（61.6%）和来自美国的病例（50.6%）。结果与治疗：21.54%的病例观察到了致命结果。最常见的ICI治疗包括抗PD-1疗法（62.1%）和组合疗法（15.6%）。同时使用化疗和靶向疗法分别在9.4%和11.6%的病例中被记录。癌症类型：ICI治疗的主要适应症包括肺癌（28.4%）、皮肤癌（17.6%）和肾癌（10.9%）。发作期：超过70%的ICI相关精神不良事件在治疗的前两个月内发生。中位发作时间为30天。治疗和条件的影响：致命病例的中位发作时间（26天）显著短于非致命病例（32天）。接受靶向疗法的病例中位发作时间较长（44天），与未接受的病例（30天）相比。然而，ICI治疗策略的类型并未显著影响发作时间。结果相关性：超过20%的ICI相关精神不良事件导致了致命结果。虽然研究表明pAEs的发生可能并非直接导致死亡，但观察到某些趋势：人口统计学：男性和年龄较大的患者在致命组中更为常见，尽管这些差异没有统计学意义。治疗类型：在致命和非致命组之间使用组合化疗或靶向疗法没有显著差异。癌症类型与死亡率：与皮肤（21.59%）或肾癌（15.60%）相比，肺癌患者显示出更高的死亡率（24.73%）。6. ICI相关pAEs的因素共报告的不良事件：在998例ICI相关pAEs病例中，88%的病例伴随有其他不良事件的发生，而12%的病例仅有ICI相关pAEs。伴随出现的其他不良事件中，一般性疾病、给药部位条件、神经系统疾病和胃肠疾病是前三位最常报告的，这些状况在超过50%的ICI相关pAE病例中出现。代谢和营养障碍在38.25%的病例中出现，而共报告的免疫系统疾病仅在2.38%的病例中出现。低钠血症、腹泻、皮疹和肺炎等与ICI相关的不良事件也是共报告不良事件中的前30%。影响因素分析：性别不是影响ICI相关pAEs的因素。与65岁以下患者相比，65至70岁的患者发生ICI相关pAEs的几率高1.44倍，而超过75岁的患者几率高1.84倍。ICI与化疗或靶向疗法的结合使用不是影响ICI相关pAEs的因素。与抗PD-1治疗相比，其他ICI治疗策略（包括ICI组合疗法）对ICI相关pAEs的发生没有显著影响。癌症类型与ROR：在泛癌水平上，ICI相关pAEs的相对风险（ROR）随癌症类型而变化。脑低级别胶质瘤（LGG）中ICI相关pAEs的ROR最高，而食管癌（ESCA）中的ROR最低。转录组数据分析：结合TCGA泛癌转录组数据分析，发现泛癌水平的ICI相关pAE ROR与NOTCH信号通路、neurexins和neuroligins标志、以及突触粘附样分子标志显著正相关。研究基础：FAERS数据库，这是一个公开可获取的数据库，包含由患者、医疗专业人员和制药公司提交的安全报告。研究时间：研究方案于2022年2月11日制定，并于2022年2月20日获批。关键字：使用包括抗PD-1药物（纳武利尤单抗、派姆单抗和赛米普利单抗）、抗PD-L1药物（阿特珠单抗、阿维单抗和杜瓦单抗）及抗CTLA-4药物（伊匹单抗和特美利单抗）作为关键字，从FAERS发布仪表板获取2012年至2021年（1月1日至12月31日）的ICI报告数据。数据去重：对FAERS数据库中获得的ICI报告进行了去重处理。通过比较性别、年龄、国家、事件日期、不良反应、药物和适应症等字段的值来识别重复报告。筛选过程：进一步筛选，排除可能由其他因素引起的精神不良事件报告，依据的标准包括：1) 报告中可能引发精神不良反应的PTs，如“转移至脑膜”、“肿瘤相关发热”、“感染”、“转移至中央神经系统”、“脑病”和“脑炎”；2) 治疗适应症中包括“脑癌转移”、“转移至中央神经系统”及其他中央神经系统（CNS）疾病进展或脑转移的案例；3) 同时使用的药物处方可能治疗现有的精神障碍，如苯二氮卓类药物和抗抑郁药，以及并用的皮质类固醇或兴奋剂。ICI治疗策略筛选：基于不良反应报告，筛选了ICI单药治疗以及ICI组合治疗的报告（仅考虑抗CTLA4加抗PD1/PD-L1的组合）。通过以上步骤的去重及筛选，最终用于进一步分析的FAERS数据库中接受ICI治疗的患者的总体不良反应报告数为91,683例。MedDRA编码：报告中的不良反应基于医学字典活动监测（MedDRA）的首选术语（PT）代码编码，这些代码逻辑结构化分为五个层级。通过“精神障碍”系统器官类（SOC）和主要SOC = “是”，获得所有精神不良反应的PTs（N = 564），确保分析的PTs从临床角度看是实际的精神不良反应。二、统计方法用于评估精神不良反应与免疫检查点抑制剂（ICI）之间的关联。计算报告优势比（ROR），通过一个列联表比较特定药物报告精神事件的几率与所有其他事件相比在FAERS数据库中的报告几率。如果报告数量不少于三个且ROR的95%置信区间下限超过一，则认为精神不良反应信号是有效的。分析了与ICI相关的精神不良事件（pAEs）报告的临床特征，包括人口统计学特征、国家、结果、ICI治疗策略等。使用累积分布曲线展示不同组中与ICI相关的pAEs的发生时间信息。将转录组数据转化为每百万转录本（TPM）进行分析。使用GSVA包进行单样本基因集富集分析（ssGSEA），重点关注基因本体（GO）、京都基因与基因组百科全书（KEGG）和Reactome途径。计算这些途径在不同癌症类型中的富集分数，以探索与ICI相关的pAEs可能相关的生物机制。使用Kaplan–Meier方法估计ICI相关pAE发生的事件自由概率。采用对数秩检验和非参数Mann–Whitney U检验比较不同组中发生时间的中位数。用卡方检验或Fisher精确检验比较分类变量差异和不成比例分析。单变量逻辑回归分析计算不同暴露因素下发生ICI相关pAEs的几率比（OR）。使用Spearman秩相关系数来关联RORs和生物途径富集分数。通过Benjamini–Hochberg方法调整多重检验，计算假发现率（FDR）如果你对发表SCI论文有兴趣，或者学习课程有困难。
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