▎药明康德内容团队编辑二甲双胍(metformin)是一种治疗2型糖尿病的药物,全球范围内,约1.5亿人在服用二甲双胍,它是目前应用最广泛的口服降糖药之一。除了降糖,它还能降低糖尿病患者的体重。但是几十年来,二甲双胍降低体重的作用机制一直未得到澄清。今日在《自然》子刊Nature Metabolism上发表的两篇最新研究揭示了二甲双胍减肥的新作用机制。Nature Metabolism也特别发布了评论文章,指出探索二甲双胍的下游信号通路,可能带来更为安全可靠的减肥疗法。 而今日在Nature Metabolism上发表的最新研究中,斯坦福大学Jonathan Z. Long博士率领的研究团队发现,二甲双胍在人类和动物的肠道中能够促进肠道细胞产生称为Lac-Phe的代谢产物。Long博士团队此前的研究显示,Lac-Phe是基于乳酸和苯丙氨酸合成的代谢分子。人类剧烈运动会导致血液中乳酸水平升高,而Lac-Phe的水平也随之升高,Lac-Phe具有降低食欲的作用,在小鼠模型中长期使用Lac-Phe会降低脂肪组织水平和体重,改善葡萄糖稳态。 为了进一步确认二甲双胍的减肥作用是否依赖于Lac-Phe介导的信号通路,研究人员使用了一种小鼠模型,这种小鼠的细胞中不表达合成Lac-Phe的关键酶CNDP2,因此无法生成Lac-Phe。CNDP2敲除小鼠和野生型小鼠在使用高脂饮食8周后体重都会显著增加,服用二甲双胍会导致野生型的小鼠食欲下降,体重增加减缓,而在CNDP2敲除小鼠中,二甲双胍却几乎没有效果。 ▲在CNDP2敲除小鼠中,二甲双胍的减重效果大幅度削弱(图片来源:参考资料[3])进一步研究发现,二甲双胍在肠道可以通过抑制表达CNDP2的肠道上皮细胞的电子传递链复合体1,提高乳酸流入细胞内的水平,从而刺激Lac-Phe的生成。至此,科学家们搭建了二甲双胍减肥的完整信号通路。口服二甲双胍在肠道刺激表达CNDP2的肠道上皮细胞生成Lac-Phe,而Lac-Phe通过作用于脑肠轴抑制食欲,达到减肥效果。 ▲二甲双胍产生减肥作用的信号通路(图片来源:参考资料[1])在人类中,二甲双胍和Lac-Phe水平之间的关联也在同日发表在Nature Metabolism上的另一项研究中得到了证实。哈佛大学和爱尔兰都柏林圣三一大学(Trinity College Dublin)科学家组成的联合团队通过对7项观察性和干预性研究的数据进行分析,发现二甲双胍在健康人和2型糖尿病患者中,均能够显著提高Lac-Phe水平。而且Lac-Phe水平在食用食物之后提升,和生长素释放肽和瘦素等其它抑制食欲的激素具有类似的调控机制。作者表示,靶向Lac-Phe信号通路可能产生更强的食欲抑制效果,为治疗肥胖症带来一种安全和有效的全新药物类型。 大家都在看 药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务,服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求,欢迎点击下方图片填写具体信息。 ▲如您有任何业务需求,请长按扫描上方二维码,或点击文末“阅读原文/Read more”,即可访问业务对接平台,填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用,请长按扫描上方二维码,即可访问“药明直播间”,观看相关话题的直播讨论与精彩回放 |
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