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撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 肝脏疾病是一个全球性的健康问题，每年导致200多万人死亡。近几十年来，肝脏疾病的死亡人数增加了50%，预计在未来20年内还将翻倍。虽然肝脏是一个可以自我再生的器官，但这种再生特性也有其局限性。特别是在慢性和急性肝脏疾病或手术切除大部分肝脏后，肝细胞无法再充分再生，从而导致致命的肝功能衰竭。肝移植是终末期肝病患者的唯一选择，然而，由于供体器官稀缺，只有10%的患者能够接受挽救生命的肝移植。早在2013年，Lars Zender 团队在 Cell 期刊发表论文【1】，通过体内RNAi筛选，发现MKK4是肝脏再生的主要调控因子，抑制MKK4能够显著提高肝细胞的再生能力。此外，他们成立了一家名为HepaRegeniX的公司，致力于开发用于肝脏疾病治疗的MKK4抑制剂。2024年3月14日，德国图宾根大学的 Lars Zender 团队联合美国梅奥医学中心及初创公司HepaRegeniX的研究人员合作，在 Cell 期刊发表了题为：First-in-class MKK4 inhibitors enhance liver regeneration and prevent liver failure 的研究论文【2】。这项临床前和临床1期研究表明，研究团队开发的First-in-class（首创新药）HRX-215（MKK4抑制剂）能够抑制肝细胞中的MKK4蛋白，从而促进肝脏再生，这可能预示着肝癌手术和肝脏移植的新时代，甚至有可能显著改善急性和慢性肝病的治疗。由于之前没有任何药物能够增加受损肝脏的再生能力，因此HRX-215临床数据的发表的是肝脏再生领域的一个里程碑。在之前的研究中，Lars Zender 团队揭示了抑制MKK4能够提高肝脏能力的机制，MKK4是一种MAP2激酶，是应激活化蛋白激酶（SAPK）/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号网络的一部分。当细胞暴露于不同的应激刺激时，MKK4可以被激活。MKK4的下游底物JNK1也被MKK7激活，抑制MKK4可以解锁急性或慢性损伤肝脏中肝细胞的内源性再生能力，这主要通过MKK7和JNK1解除SAPK信号通路，转向由转录因子ATF2和ELK1介导的下游促再生转录程序。在这项最新研究中，研究团队首先验证了抑制MKK4的安全性，小鼠研究显示，长期抑制MKK4的表达，对各个器官及体重未产生任何毒性症状，也没有出现任何促进肿瘤的现象。这些数据支持了通过抑制MKK4来促进肝脏再生而不增加肝脏肿瘤风险的思路。研究团队基于MKK4蛋白结构开发了一款小分子抑制剂——HRX-215，在动物模型中进行的临床前研究表明，HRX-215（MKK4抑制剂）促进了小鼠和猪模型的肝脏再生能力，在肝病小鼠模型中显示出抗脂肪变性和抗纤维化作用，而猪在致死性的85%肝脏切除后，未接受治疗的6只猪只有1只存活，切除前使用HRX-215治疗的6只猪存活4只，切除后使用HRX-215治疗的6只猪存活5只。因此，HRX-215能够通过提高肝脏再生能力，从而实现以前不可能的肝脏手术。例如，在晚期肝癌患者中，往往无法切除所有癌变肝组织，因为这样大量切除会导致剩余肝脏衰竭。此外，HRX-215还能够为更多肝衰竭患者提供拯救生命的肝移植，因为在它的帮助下，可能只需要移植更小尺寸的肝脏组织。接下来，为了评估HRX215的安全性、耐受性和药代动力学，研究团队在48名健康志愿者中进行了一项安慰剂对照（治疗组36人，安慰剂组12人）的探索性1期人体临床研究。结果显示，治疗没有报告严重或危重不良事件，治疗组和安慰剂组之间轻度至中度不良反应率相当（治疗组36.1% vs. 安慰剂组41.7%）。全血细胞计数显示HRX215治疗组和安慰剂组之间没有显著差异。研究团队还通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）研究了HRX215的药代动力学，结果显示HRX215被快速吸收，并在达到最大浓度后呈双相消除。随着剂量的增加，药物暴露呈比例增加。当在进餐后给药时，HRX215的吸收延迟，但生物利用度显著提高。总体而言，这项1期临床研究观察到HRX215良好的药代动力学、安全性和耐受性，为未来的2期临床研究奠定了基础。该研究的领导者、Lars Zender 教授表示，HRX-215不仅是肝癌手术切除中急需的治疗选择，而且还能够帮助克服肝移植领域面临的器官短缺这一主要问题，在HRX-215帮助下，对于健康捐赠者而言，将他们的肝脏中较小的左半叶进行活体移植，对健康捐赠者的风险较小，但这部分肝脏太小，难以在移植后接管受体的肝脏功能。而在HRX-215的帮助下增强肝脏再生能力，从而让较小的肝脏左半叶移植成为可能。https:///10.1016/j.cell.2013.03.026https:///10.1016/j.cell.2024.02.023
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