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在PubMed上冲浪的时候，夏老师找了这么一篇微环境乳酸代谢相关的文章，还是有点意思的。这篇文章是华中科技大学同济医学院，发表在30.5分的Nature子刊Nat Immunol上的，做得内容不可谓不复杂了：
大家都知道肿瘤微环境中LA（乳酸）的含量会增多，而LA的增多，会抑制一些免疫细胞例如CD8+ T细胞的功能。LC（碳酸锂）是一种能降低乳酸的稳定剂，于是他们就做了这一系列实验，来分析LC对于LA的作用。首先他们发现LC能有效降低细胞外乳酸含量，促进M3+乳酸（同位素标记的乳酸）进入到细胞：
那么LC促进的这些进入细胞的LA，是否参与代谢了呢？他们用同位素分析了M3+乳酸盐的代谢产物M2+苹果酸盐。结果发现LC诱导进入细胞的这些LA，能进入线粒体，并且促进了LA的氧化反应：
由于LA对CD8+ T细胞是有抑制作用的，于是他们分析了一下LC+LA后对于CD8+ T细胞的影响。结果发现LC可以逆转LA对CD8+ T细胞的活化、增殖和细胞溶解的抑制作用。这种情况，在使用了DCA和草酸钠抑制乳酸后，被抵消（这其实就是可u哦是法则的验证，不清楚的话，可以去看看《轻松的文献导读》和《列文虎克读文献》）。也就是说LC对于CD8+ T细胞的激活，是依赖于LC对于LA的作用的：
那么现在问题就转换成两点：第一点是LC能促进LA进入细胞，甚至是进入线粒体；第二点是LC能促进LA在线粒体内的氧化。那首先要看的是LC怎么样促进LA进入线粒体，LA进入细胞的转运蛋白是MCT1。MCT1具有ER（内质网）靶向序列，允许MCT1进入内质网并定位于质膜。他们假设LC能影响MCT1的定位，而MCT1上的序列的确可能会促进其进入线粒体，这就需要受到PKA（蛋白激酶A）或者PKC（蛋白激酶C，PKC应该都很熟悉了，因为PKC涉及到了很多信号通路，比如NFκB信号通路、钙离子信号通路等等，不清楚的话，可以去看看《信号通路是什么鬼？》系列）的影响，通过抑制剂筛选，发现LC激活的PKCθ促进MCT1进入线粒体：
PKCθ是啥激活的呢？大家如果熟悉相关信号通路的话（比如T细胞受体信号通路，这里的PKCθ就是被DAG激活的，这个也可以回去看看《信号通路是什么鬼？》系列中TCR信号通路那几章复习下），应该清楚DAG和钙离子是激活PKCθ的因素：
PLC（常规磷脂酶 C）是产生DAG的关键，但是这里他们发现LC能提高的是另一种磷脂酶——溶酶体中的ASM的活性，并提高DAG的含量。也就是说LC处理，可能是通过溶酶体ASM激活PKCθ，从而促进MCT1易位到线粒体上的：
LA的线粒体转运说清楚了，那接下去就是LA的代谢了。在线粒体里，LA必须通过LDHA或者LDHB转化回丙酮酸，才能进行TCA循环。这里他们分析的主要是TFEB（胞质转录因子EB），TFEB是钙离子信号通路激活的转录因子（这个可以回去看看《信号通路是什么鬼？》系列中的钙离子信号通路那几章，复习下）：
TFEB能于LDHB的启动子结合，并在LC诱导下激活LDHB转录。同时，LC是如何激活TFEB的呢？他们发现LC能诱导钙离子浓度增加，从而激活TFEB的转录激活活性：
接着他们做了体内实验，分析LC对于小鼠的T细胞肿瘤免疫治疗的作用。结果发现LC增强了小鼠中的CD8+ T细胞的肿瘤抑制活性：
对于人外周血的离体后，进行LC处理，也同样能提高CD8+ T细胞的活性，并且对肿瘤有明显的抑制作用：
最后，他们就形成了这样的示意图：
一方面LC能通过溶酶体中的ASM产生DAG，激活PKCθ使得MCT1异位到线粒体上，从而促进乳酸进入线粒体。另一方面LC通过促进钙离子释放，激活TFEB启动了LDHB的转录，LDHB则促进了乳酸的氧化，进入到了TCA循环，进一步激活代谢。这篇文章从LC对乳酸的转运，以及乳酸的代谢这两方面阐述了其功能。并表明了乳酸代谢增强后，对于CD8+ T细胞的促进，还是挺有意思的。 |
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