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肺癌的发生发展与致癌驱动基因变异有很大的关系，EGFR、ALK和ROS1是非小细胞肺（NSCLC）癌常见的突变靶点。但同样的基因突变，疗效却有明显差异，一部分要归因于另外一个突变——TP53，是导致肺癌靶向治疗疗效差的重要因素。 01 TP53突变——肿瘤发展“助推剂” TP53 是人类基因组中最常见、最重要的抑癌基因，其对应编码了一种分子质量为53kDa的功能蛋白，即p53。 正常情况下， p53蛋白是一种肿瘤抑制因子，参与DNA损伤和修复、阻滞细胞周期、诱导细胞衰老和凋亡，抑制肿瘤的发生和血管生成等。 发生突变的TP53基因会编码生成一类突变蛋白，而发生突变的p53蛋白可能已经失去了抑癌效应，甚至可能进一步提高了肿瘤细胞的转移、侵袭或耐受能力，反而降低了对药物的敏感性。 02 合并TP53突变，疗效大打折扣 TP53基因突变在多种恶性肿瘤中均常见，高达50%的人体恶性肿瘤中可以观察到TP53基因突变。 （1）EGFＲ共突变 在NSCLC中的发生率为35%左右，在EGFＲ突变阳性的NSCLC患者中约50%-65%可合并TP53突变。 多项研究表明：合并TP53突变的NSCLC患者无进展生存期还是总生存期均明显缩短，且合并TP53共存突变的患者，在接受EGFＲ抑制剂的一线治疗后更早出现耐药，疗效更差。 （2）ALK共突变 ALK 融合的 NSCLC 患者中，TP53 是发生率最高的共突变( 23. 4%)。研究表明，对于ALK融合合并TP53突变的NSCLC 患者，在第一代、第二代、第三代ALK 抑制剂的治疗中，预后均更差，无进展生存期明显缩短。 （3）HEＲ-2共突变 HEＲ-2是一种少见的肺癌突变类型，HEＲ-2阳性的患者中约52%可合并有tp53突变。研究表明，在接受阿法替尼治疗时，合并TP53突变，同样出现了无进展生存期明显缩短的结果。 03 EGFＲ、TP53共突变，联合疗法可获益 （1）EGFR-TKI 联合抗血管治疗 一项全球多中心、双臂、设置安慰剂对照的随机化Ⅲ期临床研究：厄洛替尼联合雷莫卢单抗在EGFR突变合并转移的NSCLC患者中的作用。结果显示，对于合并TP53突变的患者，无论是在EGFR19del还是EGFR21L858R亚组中（NSCLC-EGFR常见的两个突变位点），联合用药的PFS均优于单用厄洛替尼(18个月vs9.9个月；14个月vs10.8个月)。其他研究结果也提示抗血管治疗对合并 TP53突变的患者有潜在的治疗受益。 （2）EGFR-TKI 联合化疗 一项回顾性研究以探讨TKI联合化疗相比较于TKI单药对EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效，并同时分析了TP53共突变对疗效的影响。结果显示，接受TKI单药治疗的患者，合并TP53突变显著地缩短了患者的PFS(11.4个月vs16.6个月)。但在联合治疗方案中，TP53突变没有对PFS有显著的影响(18.9个月vs19.1个月)。提示联合用药治疗对TP53共突变患者的重要性。 （3）EGFＲ－TKI 联合免疫检查点抑制剂 近年来，免疫检查点抑制剂 ICIs) 已经成为一种有效的癌症治疗选择。近年的几项临床研究报道，TP53突变的晚期非小细胞肺癌患者可以从 ICIs 治疗中受益，获得了更长的无进展生存期及总生存期。 目前的研究已经证实，TP53 突变对 EGFR 突变晚期 NSCLC 靶向治疗的负性作用，在 EGFRTKI 单药治疗失利的情况下， 多药联合治疗或许不失为一种延缓疾病进展的方法。 |
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