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癫痫现已成为继卒中后神经系统常见疾病之一，其具有患病率高、致残率高、病程长等特点，反复的癫痫发作也给患者及其家庭带来了沉重的疾病负担。由于人们对癫痫的认识不足及癫痫患者自我的病耻感，很多患者没有得到及时有效的干预而对其身心产生更加严重的损害。神经元细胞不断放电严重影响着大脑的发育及功能，对患者的工作和生活产生极大的影响，如果能及早识别并进行干预，可以减轻部分患者脑部功能损伤程度。发笑性癫痫（Gelastic seizure，GS）作为一种罕见的癫痫发作形式，常常被大众甚至医护人员所忽略，这也导致患者不能够及时得到诊治而受到了更大的损害，故本文旨在对笑的神经网络、发笑性癫痫的病因及治疗等做一个系统全面的阐述，希望能加深对GS的认识，促进对GS的正确诊疗。 GS这一概念于1877年由特鲁索首次提出，Gascon和 Lombroso等最早描述了GS的定义标准：没有明显外界诱因而出现的反复发作的、刻板的大笑，伴或不伴其他癫痫性的发作事件，脑电图上出现发作期或发作间期癫痫样放电。它可以作为唯一的发作类型，也可以伴随着其他癫痫发作类型。Stjepana等的研究报道指出发笑性癫痫的患病率占癫痫的0.8%，因此它被认为是一种罕见的癫痫发作形式。 笑作为情绪表达的一种方式，是我们进行日常生活和促进交流中必不可少的因素，许多神经病学、心理学专家对笑在人类大脑皮层中相关的情绪处理系统进行了深入研究。Lauterbach等发现在正常情况下，笑的产生的神经通路分为情感和意志两大通路。意志通路是由运动前皮质、辅助运动区、扣带回、初级运动皮质和初级感觉皮质发出神经冲动经过放射冠、内囊和大脑中脑脚底传至脑桥，最后到达负责执行哭笑表达的脑干神经核，支配相应的肌肉，产生笑的表情和声音。而情感通路则涉及前扣带回（Anterior cingulate cortex，ACC）、眶额回、岛叶前部、颞下回、梭状回、海马旁回、杏仁体、中脑导水管周围灰质（Periaqueductal grey，PAG）等多个结构。大脑通过意志通路对情感通路的抑制调节从而产生正常情绪性的笑。 国外有研究指出笑的产生是由扣带回特定区域、额叶岛盖和颞极的电刺激引起的，前扣带回膝前部（Pregerual anterioe cingulate cortex，pACC）在视觉刺激时被激活，参与笑声的产生。Heini Saarimäki通过功能磁共振成像研究也发现ACC参与了快乐的处理，而ACC膝下部（Subgerual anterior cingulate cortex，sACC）参与了悲伤的处理；Fausto等的研究也认为ACC同时存在运动成分与情感成分，在笑的产生中发挥重要的作用。Caruana团队认为额叶岛盖部在笑的面部表情的自主控制中起着至关重要的作用，他们通过对四名癫痫患者进行高频电刺激研究发现刺激额叶岛盖部会引起笑的面部表情。另一些学者研究发现刺激额叶岛盖部引起的最常见的影响是与语言相关，它可能参与对话过程中因情感反应产生笑声，而Rolandic周围额盖区受刺激会产生口咽症状。Gert等发表的综述中提到PAG在笑的产生中可能也有重要的作用，PAG接收来自ACC、岛叶和眶额皮质区域的信号，并传入延髓背侧尾部，支配参与发声的运动神经元的细胞群，即支配软腭、咽、喉以及隔膜、肋间、腹部和盆底肌肉的运动神经元细胞群。Yukihiro等通过对两名颞叶癫痫患者进行高频电刺激发现欢笑的产生与语言功能区密切相关，他们认为完整的中颞结构参与欢笑的面部运动，并且这些情绪性面部运动具有对侧优势。Shimpei团队通过刺激大鼠大脑皮层发现挠痒激活躯体感觉皮层，并触发笑样发声，这些发声的自我触发与抑制是通过躯体感觉皮层来介导的，该实验提示躯体感觉皮层直接参与笑声的产生。总之，笑的神经网络涉及了额叶、岛叶、边缘叶、颞叶、脑干等诸多神经通路，其确切的网络连接还需要做进一步的神经电生理的探索。GS按症状出现时间、有无情绪改变及意识障碍情况分为单纯性和非单纯性发笑发作。单纯性发笑发作主要发生在5岁以下，患者除了发笑以外，无情绪变化和意识障碍，几乎不伴有其他癫痫症状，多有下丘脑错构瘤（Hypothalamic hamartoma，HH）。非单纯性发笑发作主要发生在5岁以上患者，常由下丘脑以外的病灶致病，多伴有其他癫痫症状及意识障碍。 通常情况下，GS与HH密切相关，HH是一种罕见的发生在下丘脑区域的非肿瘤性畸形，通常位于第三脑室底的基底部，靠近灰结节和乳头体。HH患者除了有发笑发作，其他临床表现还包括性早熟、认知障碍、行为异常等。按照形态学分类，HH可以分为无柄型和有蒂型，这两种亚型有不同的临床表现。有蒂（下丘脑旁）型的患者通常在3月龄-9岁之间发生性早熟，没有性功能障碍、智力迟钝或其他神经系统症状；而在无柄（下丘脑内）型中，性早熟很少见，患者通常会出现发笑发作或其他类型的癫痫发作。Laura等研究发现在HH患者中约87.5%的患者是以大笑或微笑作为首发症状甚至是唯一的临床表现。目前认为HH以下丘脑为核心与大脑皮质、丘脑、脑干等建立了传出和传入信号的网络链接，当肿瘤侵及间脑尤其是侵犯乳头体及毗邻结构，通过乳头体脑盖束和乳头体丘脑束，形成了促进癫痫传导的皮层下环路。Usami等对表现为发笑发作的HH患者发作时进行了电生理监测，发现扣带回有痫样放电，此种放电极有可能是通过皮层下环路播散到丘脑前核，途经内囊抵达海马及扣带回 （Papez环路）诱导癫痫的发作，此外异常的神经肽分泌亦可能诱发癫痫。HH内在致痫性的细胞和分子机制尚不完全清楚，目前认为HH由小HH神经元细胞和大HH神经元细胞组成，前者数量较多并具有自发性起搏样放电的内在特性，可能具有以GABA作为神经递质的中间神经元表型。后者数量较少，可能具有以谷氨酸作为神经递质的兴奋性投射型神经元表型。大量的小HH神经元自发性放电兴奋大HH神经元，达到癫痫网络所需的兴奋性，这些细胞异常放电也可能投射到正常的神经网络，导致GS发作。Wu等对于目前HH致痫性假说做了归类，主要有以下几类：①邻近正常结构的局部刺激可能改变下丘脑网络的兴奋性，HH患者的癫痫发作似乎与病变附着区域（乳头体区域的下丘脑后部）相关，而不是病变大小；②激素的异常表达；HH细胞表达异常神经肽导致癫痫发作；③HH本质上是致痫灶。立体脑电图（Stereoelectroencephalography，SEEG）可以识别因病变本身的癫痫发作，另外直接电刺激HH可引起典型的GS。随着外科手术技术的进步，安全切除HH能够使大多数患者的GS发作立即消失，这也表明了下丘脑错构瘤具有内在致痫性，但是针对HH癫痫的手术经验表明，只有50%的患者可以通过对HH行切除术而治愈，其他患者症状只得到部分改善，这类病人的电临床癫痫模式提示新皮质受累，其皮质发作放电总是在HH附着侧的同侧，可能是由于HH引起的继发性癫痫致痫区强化了皮质异常放电。Morrell假设HH继发性癫痫具有3个阶段：第一阶段为适应阶段，原发致痫灶异常放电传至继发性癫痫病灶，当原发放电停止，继发性病灶也恢复正常；第二阶段为中间期，当原发病灶停止放电后继发性病灶异常放电仍存在一段时间，但最终会停止；第三阶段为独立阶段，当原发灶切除后，继发性致痫区的癫痫样活动仍持续存在。Scholly等的研究也表明了存在继发性癫痫的第三阶段。以上研究说明及早发现HH并尽早手术治疗对其预后有着至关重要的作用。除上述情况外，与HH无关的GS病变主要位于颞叶、额叶、顶叶和岛叶皮质。Joswig等报道了一例左侧颞叶皮层和颞中叶起源的GS，术前行SEEG，刺激前颞上回皮层引发典型的大笑发作，而刺激海马前电极引起胃气上升、恶心和言语停止，使患者感觉好像会大笑发作，行颞叶切除术后症状得到了明显控制。程卫国等报道的6例非下丘脑错构瘤患者（4例分别为脑炎后遗症、脑皮质发育不良、脑梗死、结节性硬化，2例为隐源性）均以GS为首发症状，6例患者分别伴有强直—阵挛性发作、轻度意识水平下降伴不自主运动、肌阵挛发作中的1种或2种，在经过规范的抗癫痫发作药物治疗后，伴随的其他发作形式均逐渐消失，2例隐源性患者发笑发作得到了完全的控制，这表明了隐源性GS的预后可能比额颞叶病变者要好。Ashwin报道的一例仅以GS为临床表现的三叉神经鞘瘤患者，口服拉莫三嗪后症状得到明显的控制，他们认为这可能是由于肿瘤压迫颞叶内侧所致，此前也有12例报道的三叉神经鞘瘤患者伴有GS发作。Sarigecili等报道了由右侧颞叶动静脉瘘引起的GS，在经过血管内栓塞及左乙拉西坦治疗后GS无再发作，这可能是由于盗血导致的相关脑功能区缺血而出现GS发作。Hu等报道了额下回皮质发育不良引起的GS，在手术切除及术后服用卡马西平后，患者的脑电图及癫痫发作得到了有效控制。有学者认为在皮质发育不良中，巨细胞神经元作为癫痫病的“起搏器”，可能导致癫痫的发生。GS也可见于后脑叶病变，Wang等报道了1例右枕叶神经胶质瘤引起的GS患者，在颅内脑电图（Intracranial electroencephalogram，IEEG）评估指导下的手术切除后，经过3年的随访未再发作，他们认为这有可能是由于右枕叶放电通过致痫网络传至颞叶底部引起的，术前IEEG也证实了他们的猜想。值得注意的是，并非所有下丘脑处病变均为HH。Cai等报道了一例主要表现为GS的下丘脑胚胎发育不良性神经上皮肿瘤 （Dysembryoplastic Neuroepithelial tumor，DNET）的儿童病例，该病例的病灶位于下丘脑且临床表现为GS，故而初次诊断为HH，经药物治疗效果不佳后采取手术切除，术后病理证实该患者为DNET并且在随访期间未再发癫痫。GS的EEG表现没有特异性，间期可表现为额区和（或）颞区为主的慢波或癫痫样波形，也可没有明显异常所见，发作期多有广泛性电压降低，伴或不伴局部节律性演变，有时发作期EEG也可无明显变化，尤其是下丘脑错构瘤引起的GS。Suzuki等报道的一例烟雾病引起的GS患者，EEG提示在GS发作时并未监测到癫痫样放电，经过手术治疗后无再发作。Sarigecili等报道的1例以发笑发作为临床表现的患者，EEG提示右侧中颞区有尖波发放，而后经颅脑磁共振及DSA证实右侧颞叶动静脉瘘，采用手术治疗联合左乙拉西坦抗癫痫治疗后无再发癫痫。有研究通过对30例与HH无关的GS患儿长达5年以上的随访分析，在影像学检查无异常组的患儿，EEG提示放电主要集中在额叶、颞叶区，为局灶性放电，并且在抗癫痫发作药物的治疗下症状得到有效的控制，而影像学检查异常组EEG提示多灶性放电，以额颞区为著，对抗癫痫发作药物的反应较差。国内王云鹏等对GS的定位定侧进行了研究，他们通过对10例非下丘脑性的发笑性癫痫患者的研究发现，当发作性发笑症状出现在疾病的早期或单独出现的时候病变很可能位于右侧大脑半球，反之则位于左侧，他们还指出若发笑性发作不伴有情感症状出现，病灶多在额叶，并以辅助运动区为常见，伴有情感症状者则多定位于颞叶。 目前癫痫的治疗方法大致分为药物治疗、生酮饮食以及外科治疗。对于非下丘脑错构瘤性GS的药物治疗，卡马西平可能是最佳的治疗方案，此外还可以选择奥卡西平、左乙拉西坦等。Giulia等通过对30例非HH源性的GS患者进行长达5年时间的随访，发现在使用抗癫痫发作药物综合治疗后，癫痫发作控制和脑电图正常化方面，没有脑结构异常的患者的预后更好。对于一些药物难治性的非HH起源的发笑性癫痫患者及时采取手术治疗，就能使发作得到明显的控制。Wang等报道了一例经过奥卡西平、丙戊酸钠等抗癫痫发作药物治疗后效果不佳的难治性非下丘脑源性GS患者，在经过手术切除相关脑叶后发作得到明显控制。 HH所致的GS可能引起智能改变、性早熟，并且对抗癫痫发作药物及生酮饮食疗法反应较差，几乎没有任何作用，目前认为对其最有效的治疗方法为手术切除及微创毁损（射频热凝和激光）。笑作为一种正常的生理现象，在社会生活、人际交往中起着重要的作用，然而不合时宜的突然发笑常常给患者带来苦恼。GS作为一种少见的癫痫发作类型也常常被大众或医护人员所忽视而不能及时得到治疗，使患者的身心遭受极大的伤害。近年来对于笑产生的神经网络、GS的临床-电生理研究以及GS的病例报道逐渐增多，对该病的认识也在不断深入。随着科技的进步、医疗水平的不断提高，各种病因导致的GS能够得到及时有效的控制，甚至完全不再发作。然而GS的致痫网络仍有许多未解之谜，有些患者手术和药物治疗效果仍然欠佳，需要我们进行不断的探索和研究。 癫痫杂志 2024年1月第10卷第1期
作者：林媛 谢凌辉（福建医科大学临床医学部）邱建敏（福建省莆田市第一医院神经内科）
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