第一作者:Joseph M. Phelps 通讯作者:Matthew J. Gaunt https:///10.1021/jacs.3c14037 引言 α-支链烷基胺是药物制剂、农用化学品和天然产物中普遍存在的结构特序列,具有调节关键生物相互作用和调节小分子理化性质的能力。 从概念上讲,一般的高阶CRA以诸如Strecker反应(氰化物亲核试剂)、Mannich和Reformatsky反应(烯醇化或等效亲核试剂)或Barbier反应(烯丙基或苯基金属亲核试剂)及其相关转化等过程的形式存在。然而,尽管这些反应涉及到碳亲核试剂对可烯化亚胺或亚胺离子的加成,但它们代表了涉及弱碱性物质的特殊情况。相比之下,将非稳定的有机金属试剂(从非活化的烷基片段原位衍生)添加到烷基亚胺或亚胺离子的一般方法基本上仍然是一个未解决的合成挑战,只有少数值得注意的例外。由于它们的高反应活性,在非稳定的烷基金属试剂和天然羰基之间经常观察到不利的反应,因此,通常需要预先形成烷基取代亚胺和亚胺离子,因为它们固有的不稳定性,这本身就存在问题。此外,非稳定烷基金属试剂的碱度导致碳-氮双键附近的竞争性去质子化,这通常将新生过程的范围缩小到不可烯化的亚胺和亚胺离子。 为了避免与经典的烷基金属亲核试剂添加到铝离子相关的问题,Guant课题组最近介绍了一个多组分羰基烷基化胺化(CAA)反应(Nature 2020, 581, 415−420;J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 1598−1609;Chem. Sci. 2021, 12, 12812−12818),这种转变利用了中性但亲核的烷基自由基加入到亲铝离子上。烷基自由基是通过卤素原子转移(XAT)介导的自由基链过程产生的,该过程依赖于三(三甲基硅基)硅烷[(Me3Si)3Si−H]和可见光(图1B),由假定的三元电子供体-受体(EDA)配合物的光驱动激活引发。实现这一转变的关键步骤是通过在胺自由基阳离子(由在胺离子上添加烷基自由基引起)和硅烷试剂之间的氢原子转移(HAT)进行的快速自由基终止步骤的作用。该反应将多种仲胺与烯化醛和非活化的烷基碘化物有效偶联,从而合成了具有广泛功能和结构多样性取代基的复杂叔烷基胺。尽管该工艺的有效性和范围广泛,但在硅烷/可见光(Si/hυ)介导的工艺下,烷基自由基的产生导致了一些无法解决的限制。使用(Me3Si)3Si−H通常会导致大量的还原性胺衍生副产物,特别是使用苯胺或含有近端吸电子基团的胺时,这导致反应产率降低,并具有挑战性的纯化。显示α-或β-吸电子取代基的烷基碘化物产生的烷基自由基与高亲电性的铝离子极性不匹配,导致加成速率较慢。结果,这些高活性自由基迅速与氢化(Me3Si)3Si−H试剂结合,导致大量竞争性加氢脱碘和非生产性反应。对XAT衍生的烷基自由基的依赖也限制了自由基前体为烷基卤化物。由于所需试剂的固有不稳定性或难处理性,这种机制范例排除了几种烷基片段的使用,例如含有α-杂原子的烷基片段。此外,虽然CAA反应是小规模胺合成的有效解决方案,但它依赖于使用昂贵的硅烷试剂和可见光,这与依赖二氯甲烷作为反应溶剂有关,限制了反应的可扩展性和总体可持续性。 作者质疑是否可以利用一种新的自由基生成方法来克服这些限制。假设去除反应对水合(Me3Si)3Si−H还原剂的依赖可能会潜在地减轻与还原胺化和氢脱碘的有害途径相关的问题。锌以及其他金属还原剂可以在相关有机金属物种生成之前通过单电子转移(SET)产生烷基自由基,这是公认的。首先,活化锌通过球内电子转移介导烷基溴的单电子还原,产生烷基自由基,然后烷基自由基可以从这个配合物中解离,或者通过第二次SET事件与锌重新结合形成烷基锌。烷基自由基和烷基锌都是潜在的亲核试剂。因此,我们质疑利用这种发散激活模式是否能够使我们获得一个动态平台,能够解决第一代Si/hυ介导转化所带来的限制(图1C),并将CAA过程的能力扩展到烷基胺的一般和实际合成。 虽然该反应证实了少量烷基锌可以添加到选定的铝离子中,但该平台显示出一些限制其潜在适用性的局限性:该反应容纳有限的官能团,缺乏在一般意义上被认为是还原性胺化的可行替代反应所必需的官能团耐受性;伯胺和酮都没有被成功地证明是亚胺/亚胺亲电试剂的组分;只有仲烷基锌试剂被证明能与烯化醛衍生的微量离子有效反应,而伯烷基锌或叔烷基锌的反应没有结果。 因此,我们希望我们的初步结果将发展成为一个实用的多组分平台,从而导致一般胺合成反应的发展。 经过条件探索,获得最优的反应条件后, 接下来,探索胺片段适用性研究: 可以看到,该反应对于胺底物具有非常宽广的适用范围,无论是烷基胺、芳基、伯胺、仲胺、链胺、环胺、具有较大位阻的胺,都能够给出令人满意的结果 此外,一些药物胺也可以很顺利地参与该反应,可以实现药物分子的后期修饰 随后,作者进一步研究不同醛底物的反应情况: 结果表明,醛底物同样是可以兼容多样的官能团 同样的,烷基片段也进行了探索: 作者开发的这个方法,进一步应用于高通量研究: 通过高通量方法筛选,表明该方法对于三个组分都有着非常好的适用性 作者还将该方法探索应用于α-叔胺的合成: 将溶剂更换为甲苯,添加了碘化亚铜和水,能够定量制备α-叔胺。 同样的,该方法可以用于结构多样性的α-叔胺的合成,反应产率中等至优秀。 最后,作者也对反应对机理进行了探讨: 在第一个实例中,提出了一种Rieke型的芳基锌的形成,通过自由基中间体进入有机锌中间体。许多可能的实验的一个问题,成为在剖析自由基和极性途径的困难,这意味着一个更详细和系统的机制研究是极其复杂的,超出了本工作的范围。因此,作者进行了几个探索性实验来阐明一些基本的机制参数。 研究的主要焦点是使用环丙胺底物捕捉氨基自由基阳离子,观察环开度(以及由此产生的水解产物)以前曾被用作氨基自由基阳离子的探针。我们的实验检测到的产品是缺乏环丙烷环和期望的产品与环丙胺完好无损。这表明,在我们的反应条件下,对铝离子进行自由基加成是可行的。 在以1,1-二苯乙烯为自由基陷阱的条件下进行了一系列的实验,并对伯、仲、叔烷基碘化物进行了优化。对于伯碘化物的反应,该烯烃的加入并不影响所观察到的所需胺产物10n的产率(图12Bi),这表明自由基途径可能不可行。 结果与讨论 近年来,过渡金属催化所提供的机械多功能性继续为与合成复杂胺有关的许多问题提供有效的解决方案事实上,新型配体和催化剂系统的复杂设计使得合成复杂胺的新策略的创新设计成为可能。因此,重要的是要问为什么在这个催化方法学的时代,这种利用化学计量金属还原剂的合成平台仍然是合成复杂烷基胺的可行方案? 关键的是,一般的,多组分的,催化合成复杂但不偏倚胺的方法仍然是一个,基本上,未解决的合成挑战。现场生成的亚胺与过渡金属中心的成功偶联,将为多组分不对称胺合成打开大门,尚未得到证实。 重要的是,那些已经证明的催化方法往往依赖于使用化学计量还原剂来转动相关的催化循环事实上,在不对称催化的情况下,不需要经济上和环境上昂贵的过渡金属催化剂就能进行这种转化,这为复杂烷基胺的合成提供了一种更有效的解决方案。 因此,尽管胺合成的未来无疑取决于通用催化体系的发展,但在缺乏这些催化体系的情况下,开发具有成本效益的、稳健的、通用的胺合成方法仍然是有机合成的一个至关重要的挑战 中懋化工科技有限公司 http://www./ 专注于精细化学品和催化剂的研究、开发、生产及销售 可以为广大化学工作者提供多种类型的催化剂、试剂 欢迎来电(13826061623 or 13554974042)详询 |
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