▎药明康德内容团队编辑 在细胞核内部,存在一个大型的无膜结构——核仁,它的内部有数百种参与不同功能的蛋白质,同时核仁对核糖体的生物发生具有重要作用。随着年龄增长,核仁中的蛋白会更加容易受到外界干扰,这会导致细胞功能受损,同时抑制核糖体生物发生。 这一干扰过程也被称作核仁应激,其与神经系统疾病具有显著关联,其中就包括肌萎缩性侧索硬化症(ALS),即俗称的“渐冻症”。原因在于神经元对蛋白翻译需求更高,所谓“牵一发而动全身”,因此当核仁出现问题,引起核糖体障碍,神经元功能则会显著受损。 对ALS患者来说,运动神经元受损后的逐渐失活是致命的,患者最终会丧失肌肉控制,产生呼吸衰竭。不过,目前科学界对渐冻症的认识仍然有限,因此相关疗法的研发也异常困难。 在《分子细胞》(Molecular Cell)杂志的一篇新论文中,来自西班牙国家癌症研究中心的科学首次发现,运动神经元中积累的“有毒”蛋白是ALS的一种可能致病原因,这些蛋白大多属于核糖体蛋白,在过度累积情况下会抑制正常的细胞功能,导致神经元崩溃。 过往一些研究发现,许多遗传性ALS患者携带了C9ORF72的基因突变,这种突变会促使富含精氨酸的多肽片段累积,出现在核仁中的这些多肽会逐渐损伤核仁功能,引发细胞死亡。 实验中,作者向细胞中引入了大量富精氨酸多肽,一段时间后细胞产生了明显的核仁应激,细胞逐渐走向死亡。根据分析,这些多肽成为了引导细胞死亡的重要一环,过多的富精氨酸多肽会与DNA和RNA结合,这会阻碍所有相关的相互作用。 我们或许从课本上了解过,核糖体就是由RNA与蛋白组成的,当RNA被过度占据,核糖体组装就会失败。因此作者在细胞中观察到了大量游离的核糖体蛋白。这些核糖体蛋白除了组成核糖体没有其他用处,过度累积反而会破坏细胞的废物清除系统,最终导致细胞死亡。 基于这些特征,作者认为这也说明ALS与核糖体疾病(ribosomopathy)存在一定的相似之处,后者也是由异常累积核糖体蛋白导致的。 |
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