维立西呱:开启心衰治疗的第5朵金花

心力衰竭是多种原因导致心脏结构和/或功能的异常改变，使心室收缩/或舒张功能发生障碍，从而引起的一组临床综合征，主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留(肺淤血、体循环淤血及外周水肿等)。

心衰是全球唯一呈增长趋势的心脏疾病，我国>35岁群体患病率高达1.3％，约有1370万患者。根据左室射血分数不同，分为射血分数降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)、射血分数保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)和射血分数中间值的心衰(heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF)。其中，HFrEF指左室射血分数(left ventricular ejectionfraction LVEF)<40％，有心衰的症状和/体征，伴有脑钠肽升高。HFrEF确诊1年内死亡率20％、住院30天死产率5％、5年生存率<50％。

维立西呱的显效机理

2022年5月国家药监局批准可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase，sGC)刺激剂维立西呱5 mg片剂在中国用于治疗心衰(国药准字HJ20220050)。已知一氧化氮-鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷-蛋白激酶G信号通路(NO-sGC-cGMP-PKG)对心肌细胞的作用：

(1)降低心肌细胞钙离子浓度及钙离子相关蛋白酶活性、抑制L型钙通道，降低肌丝对钙离子的敏感性，增加心肌舒张时长，增加心肌顺应性，抑制钙调磷酸酶活性、抑制肥厚基因表达，抗心肌肥厚；

(2)抑制转化生长因子-β(Transforming growth factor beta，TGF-β)表达，减少细胞外基质、抑制肌成纤维细胞分化增殖，抑制心肌纤维化。

该通路对平滑肌细胞的作用：

(1)降低平滑肌细胞内钙离子浓度、抑制钙内流、抑制细胞内钙库释放、抑制钙泵功能，增加血管顺应性、舒张血管，降低肌丝对钙离子的敏感性、降低血管紧张度；

(2)抑制血管平滑肌增殖相关基因表达，抑制细胞周期蛋白相关基因表达，抑制哑管内皮生长因子表达，抑制血管平滑肌增殖与分化。综上所述，NO-sGC-cGMP-PKG信号通路在血管内皮、心肌细胞和血管功能调节等方面起着关键作用，是慢性HF 治疗的潜在靶点。

sGC激动剂维立西呱具有独特的双重作用机制，一方面通过稳定NO-sGC结合位点增加sGC对内源性NO的敏感性，另一方面作用于与N NO无关的结合位点直接刺激sGC，使cGMP表达上调，修复受损的NO-sGC-cGMP信号通路，从而对心脏、血管和肾脏等器官产生多重保护作用（图１）。

图1 维立西呱的作用机制

维立西呱的循证医学

2020年新英格兰医学杂志发布VICTORIA研究的结果，该随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动、国际多中心研究人选5050例有心衰失代偿事件病史的症状性HFrEF型慢性心力衰竭患者。

纳入标准为：LVEF≤45％、纽约心功能II-IV级、接受指南指导下的规范药物治疗、B型脑钠钛或N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)升高(窦律BNP≥300pg/mL、合并房颤≥500pg/mL或NT-proBNP水平窦律≥1000pg/mL、合并房颤≥1600pg/mL)、半年内心衰住院或3个月内因心衰治疗需给予静注利尿剂、eGFR≥15 mL/min/1.73 m2。

主要排除标准(收缩压<100mmHg、同时或预期使用长效硝酸盐、sGCc刺激剂、磷酸二酯酶5抑制剂、正接受静脉强心药物、已植入心室辅助装置)。

主要观察终点：心血管死亡或因心衰首次住院。

次要观察终点：心血管死亡、首次心衰住院、所有心衰住院、全因死亡。应用其他抗心衰药物基础上，维立西呱起始剂量2.5mg，1次/d，随餐食服用，约2周后增加至5mg，1次/d，随后2周根据耐受情况增加至10mg，1次/d的维持靶剂量，平均随访10.8个月、最长2.6年。

结果显示：维立西呱降低心血管死亡、心衰再住院和全因死亡风险优于安慰剂。维立两呱的心衰住院和心血管死亡年化绝对风险降低4.2％，平均治疗24例患者1年可防止1起主要终点事件。维立两呱的依从性和耐受性良好，≥99.8％患者完成随访，86％的受试者依从性≥90％，随访12个月，维立西呱10mg目标剂量的使用率89.2％。治疗早期即显著降低NT-proBNP水平，疗程越长获益越大。不同基线NYHA分级者的主要终点获益无差异。无论基线肾小球滤过率水平，维立西呱治疗的主要终点获益均一致。维立西呱与诺欣妥联用的获益无交互作用。维立西呱整体或各脏器不良事件和严重不良事件的发生率均与安慰剂相似，安全性良好，对血钾和肾功能无不良影响。

小结

HFrEF常见高危，现有疗法不足以延长生存和改善症状。NO-sGC-cGMP通路受损是心衰发生发展重要机制。维立西呱增加cGMP、保护心肌、血管和肾脏，不经细胞色素P450酶代谢，显著降低HFrEF患者心血管死亡或心衰住院风险，安全性与耐受性良好，可作为一种新的治疗选择，满足心衰患者人群急迫的医疗需求。

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