狼疮肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）常见且严重的并发症，严重影响患者的生活质量，显著增加患者的死亡率。尽管优化了常规免疫抑制剂和其他生物药物的使用，但其管理仍然令人不满意，这主要与SLE的异质性、治疗方案不够有效以及临床试验的局限性有关。大多数新生物疗法的临床试验SLE和LN中都未能达到其主要终点，只有贝利尤单抗（belimumab）和阿尼鲁单抗（anifrolumab）被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗SLE。最近，几项II期随机对照试验评估了新型生物制剂在LN中的疗效和安全性，其中一些试验在临床和实验室方面取得了改善。本文回顾了目前已批准用于治LN的方法、既往临床试验结果以未来潜在的治疗靶点。
LN的免疫病理学
了解SLE尤其是LN的免疫病理有助于识别并开发具有不同靶点的新药，进而改善患者的预后（图1）。
图1 LN的免疫病理机制
LN的发病机制可能涉及外周血和肾脏中某些基因的表达，表现为B细胞自我耐受性丧失、自身抗体的分泌与肾脏的慢性炎症。其中，自身抗体的分泌是LN发病的基础，自身抗体及其免疫复合物的肾脏沉积是LN患者肾脏损伤的基础。肾巨噬细胞通过表面FcγR与免疫复合物的识别并结合，摄取免疫复合物，完成免疫复合物的内皮运输，致使免疫复合物沉积于肾脏。继而激活补体系统、使炎细胞聚集、释放细胞因子及蛋白水解酶，造成系膜细胞增生、血管球上皮受损和肾间质纤维化等一系列病理改变，最终导致肾功能丧失。
LN的常规疗法
临床通常基于国际肾脏病学会/肾脏病理学会（ISN/RPS）肾小球受累程度的分类选择治疗方案。免疫抑制剂，如类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和霉酚酸酯，在大多数情况下是LN的一线治疗方法。
I级或II级LN患者很少需要初始免疫抑制治疗，除非有SLE的肾外表现。然而，如果患者表现为肾病综合征并确诊足细胞病变，则应考虑使用低剂量糖皮质激素[联合或不联合其他免疫抑制剂，如霉酚酸类似物（MPPA）、硫唑嘌呤或钙调磷酸酶抑制剂（CNI）]。对于III级（局灶性增生性）或IV级（弥漫性增生性）肾小球肾炎伴或不伴V级（膜性）成分的患者，初始治疗包括糖皮质激素加MPPA或低剂量静脉注射环磷酰胺或MPPA加CNI。
一旦初始治疗完成，患者应给予MPAA维持。硫唑嘌呤可以被视为一种替代方案，特别是有孕育需求的患者，如果它已经被用作三联治疗计划的一部分，则可以考虑使用贝利尤单抗。
V级LN的最佳治疗证据仍然有限，然而，考虑到这些伴有肾病性蛋白尿的患者进展为ESRD的风险为10%-30%，应考虑免疫抑制治疗。
在出现无应答或难治性疾病时，应考虑使用利妥昔单抗（RTX）治疗，并在先前治疗的基础上添加贝利尤单抗。
鉴于羟氯喹（或同等抗疟药）对疾病控制、减少器官损伤和血管并发症的有益作用，每位SLE患者（包括LN患者）都应使用羟氯喹（或同等抗疟药）。
伏环孢素（Voclosporin）是一种新型钙调磷酸酶抑制剂，结构类似于环孢素，但更有效，毒性更低（无需药物水平监测），目前被美国FDA和NICE批准用于联合MPAA和糖皮质激素治疗LN。
已获批的生物制剂
1
贝利尤单抗
贝利尤单抗已被批准用于治疗LN，联合初始标准治疗或后续治疗，无论是静脉注射还是皮下注射，用于5岁或以上自身抗体阳性的SLE患者。目前该方案的用药经验仍然有限，其在初始治疗中的作用尚未确定。
在标准的初始和维持治疗中加入贝利尤单抗似乎可以提高活动性LN患者的肾脏反应率。BLISS-LN是一项多国、多中心的III期临床试验，448例III至V级LN患者在初始标准治疗的基础上随机接受贝利尤单抗治疗或仅接受标准治疗。结果显示，与安慰剂组相比，贝利尤单抗组的完全肾脏反应明显更高（30% vs 20%，OR：1.7，95% CI：1.1-2.7，P=0.03），肾脏相关事件或死亡的风险也较低。一项事后分析显示，在尿蛋白/肌酐比值≤3g/g的患者中，贝利尤单抗的完全缓解率更高。此外，在标准治疗中加入贝利尤单抗可以降低LN发作和预估肾小球滤过率（eGFR）下降的风险。BLISS-LN进行了为期28周的开放标签延长，证实了其安全性和有效性，与之前的试验一致。在BLYSS-LN试验中也看到了类似的结果，证实了其有效性、安全性以及减少糖皮质激素使用的作用，强化了贝利尤单抗可成功用于初始治疗后不完全缓解或疾病持续的患者的观点。
2
利妥昔单抗
RTX是一种小鼠/人嵌合I型抗CD20单克隆抗体，可诱导补体和Fc受体承载的细胞毒性细胞介导的B细胞裂解，并诱导程序性细胞死亡。RTX已长期成功用于类风湿关节炎（RA）和血管炎患者，然而，预测的B细胞耗竭疗法对SLE患者的益处在临床试验中很难得到证实。
在LUNAR试验中，144名III或IV级LN患者随机接受霉酚酸酯（MMF）和RTX联合MMF治疗，结果显示，RTX治疗导致更多的应答，但一年后完全或部分缓解率没有显著差异（56.9% vs 45.8%，P=0.18）。此外，RTX治疗可导致抗dsDNA抗体和C3/C4水平显著降低。目前已经讨论了许多可能的原因来解释这种失败，包括以不同B细胞表型为特征的SLE患者的异质性、B细胞耗竭后B细胞活化因子（BAFF）水平较高以及长期使用糖皮质激素等。
开放标签/小系列研究显示RTX具有良好疗效且相对安全，可作为标签外药物。26项观察性研究和病例报告的系统分析支持将其用于对环磷酰胺或MMF无效的难治性LN患者。与高剂量环磷酰胺相比，RTX在诱导LN部分缓解和较小程度的完全缓解方面有效，反应率为67%-87%。进一步的病例系列支持使用RTX作为LN持续或复发患者的缓解诱导剂，特别是在III级LN中。
使用RTX也显示出减少糖皮质激素剂量的功效，特别是在诊断时即开始使用。在一项前瞻性队列研究中，50例III至V级LN患者在第1天和第15天分别接受2剂量的RTX和甲基强的松龙治疗，在不使用糖皮质激素的情况下给予MMF和羟氯喹维持治疗。90%的患者在一年内达到完全或部分肾反应，只有2例患者需要口服皮质激素。在一项纳入16例患者长达6年的研究中显示，早期使用RTX（随后使用硫唑嘌呤和羟氯喹）治疗SLE患者是安全、有效的，并且可以显著减少糖皮质激素的使用。这些结果表明，LN患者在诊断时或诊断后不久接受RTX治疗可以安全地避免或尽量减少口服糖皮质激素。然而，15%的患者会发生RTX输注相关反应。尽管如此，RTX已被英国国家医疗服务体系批准，并被欧盟、ACR和KDIGO推荐使用。
LN的新型疗法
目前正在研究的几种治疗靶点和药物或可为LN患者提供更好的结果（图2）。
图2 LN新型疗法的免疫靶点
1
抗CD20靶向治疗
目前已经开发了三种完全人源化的抗CD20单克隆抗体：奥妥珠单抗（obinutuzumab）、奥瑞利珠单抗（ocrelizumab）和奥法木单抗（ofatumumab），它们增加了对FcγRIII的亲和力，减少了其再分配和内化，并增强了其抗CD20的治疗特性。
奥妥珠单抗已被证明能够更好地实现SLE患者组织中的B细胞耗竭，并且对FcγRⅢ具有更大的亲和力。在一项II期随机对照试验（NOBILITY）中，125名增生性LN患者接受MPAA和糖皮质激素治疗，与安慰剂相比，加用奥妥珠单抗在第76周（40% vs 18%，P=0.007）和第104周（54% vs 29%，P= 0.005）获得了更高的完全肾反应。此外，奥妥珠单抗治疗也与CD19+ B细胞的有效消耗有关，且没有增加不良反应的发生率。
奥瑞利珠单抗已显示出体外增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和降低补体依赖性细胞毒性。在RA试验中，该疗法显著减少了进行性关节损伤，并改善了RA患者的体征和症状。然而，较高的剂量与严重的感染事件有关。III期研究旨在评估奥瑞利珠单抗在381例活动性LN患者中的有效性和安全性。然而，28.3%的患者在48周之前报告了严重的不良反应，16.9%的患者报告了严重感染。因此，该研究被中断。
奥法木单抗结合CD20的细胞外表位，具有较慢的解离动力学，因此，其被研究作为B细胞消耗的替代药物。两项有12例和4例活动性LN患者的病例系列表明，对于LN患者，奥法木单抗可以替代RTX。
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B细胞靶向治疗
Tabalumab是一种全人源单克隆抗体结合膜和可溶性BAFF。两项分别随机纳入1138例和1124例患者的III期临床试验ILLUMINATE 1和2评估了其对中重度SLE患者的治疗效果。ILLUMINATE 1未达试验主要终点，ILLUMINATE 2虽达到主要终点（SIR-4），但未达到次要终点，因而停止进一步试验。
阿塞西普（Atacicept）是一种人重组融合蛋白，可结合两种B细胞活化因子BAFF和APRIL。ADRESS II是一项IIb期临床试验，评估了阿塞西普在中重度SLE患者中的疗效，与安慰剂相比，接受阿塞西普150mg的患者与26周时较低的SRI-6评分有关（54.9% vs 28.8%，OR：3.31，95% CI：1.44–7.61，P=0.005）。阿塞西普可降低血清学疾病活动患者的发作风险，尽管糖皮质激素剂量没有差异。由于两名患者死亡，该试验的高剂量组提前终止。
泰它西普（Telitacicept）是另一种结合BAFF和APRIL的融合蛋白，在最近的SLE患者III期试验中达到了主要终点，在第52周持续出现SRI-4应答，C3和C4快速持续增加。Telitacicept治疗LN的II期临床试验（NCT05680480）正在进行中。
Blisibimod是一种具有多肽和抗体特征的分子，可抑制膜性和可溶性BAFF。纳入442名SLE患者的III期试验CHABLIS-SC1评估了blisibimod和安慰剂的疗效，该研究排除了严重活动性LN患者，但29.9%的患者有肾脏受累。该研究没有达到主要终点，但bliblibimod治疗已显示出糖皮质激素减量效应，在肾病患者中，尿蛋白/肌酐比值在24-52周内降低了50%以上，这表明该药物可能对LN患者有益。另一项III期试验CHABLIS7.5（NCT02514967）正在进行中，旨在评估blisibimod在LN和非LN患者中的有效性和安全性。
Briobacept是另一种BAFF结合蛋白。对SLE小鼠进行的研究证实了其在抑制抗dsDNA抗体产生、减少蛋白尿和改善肾小球改变方面的有效性。尽管有这些令人鼓舞的结果，但其在人类SLE中的有效性和安全性尚未得到研究。
BEAT-Lupus是一项52周的II期临床试验，共纳入52名患者，结果表明，RTX治疗SLE患者（包括38%的LN患者）的抗dsDNA抗体水平显著降低70%，52周时严重发作的风险降低。SynBioSe是一项II期单组研究，16名难治性疾病患者和12名LN患者在基线时接受贝利尤单抗＋RTX作为诱导治疗，贝利尤单抗作为维持治疗，在2年的随访中显示抗dsDNA和抗C1q自身抗体的持久降低和B细胞再生的预防，还观察到60%的完全肾脏反应。这些发现为进一步研究同时使用不同机制的B细胞靶向治疗提供了支持。
3
TNF样分子靶向治疗
BIIBB023是一种靶向TNF样细胞凋亡诱导剂（TWEAK）的单克隆抗体，可促进肾炎症、肾小球系膜增殖、小管细胞死亡和纤维化。II期试验评估了BIIBB023的疗效，该研究纳入了276例接受MMF和类固醇诱导治疗的III级和IV级LN患者，结果发现，在肾反应率或肾反应持续时间方面没有差异。此外，85%接受治疗的患者报告治疗后出现不良反应（安慰剂组为76%），导致该试验在第44周停止。
4
抗CD19靶向治疗
奥贝利单抗（obexelimab）是一种人源化单克隆抗体，对FcγRIIb具有增强的亲和力。104名中度活动性SLE患者随机接受奥贝利单抗和安慰剂。结果显示，奥贝利单抗队列组未达到试验终点，导致试验中止。
5
抗CD22靶向治疗
依帕珠单抗（Epratuzumab）是一种抑制B细胞活化的人源抗CD22单克隆抗体。由于药物供应中断，第一阶段II/III期试验中断，然而探索性汇总分析表明，与安慰剂相比，依帕珠单抗的缓解率为44.1%。纳入227名患者的IIb期临床试验EMBLEME显示，依帕珠单抗组和安慰剂组的应答率无显著差异。在两项分别纳入786和788名患者的III期临床试验中，患者随机接受依帕珠单抗与标准护理治疗，也未达到临床终点（第48周基于BICLA的改善）。一项事后分析表明，伴有干燥综合征的SLE患者似乎受益于依帕珠单抗，但未进一步研究。
6
抗CD38靶向治疗
达雷妥尤单抗（Daratumumab）是一种针对CD38的人单克隆抗体，2020年报告了两例使用达雷妥尤单抗治疗的活动性SLE患者，其中一名患有III级和V级LN，已经接受了MPAA、环磷酰胺和硼替佐米治疗，结果显示，使用达雷妥尤单抗治疗与致病性抗dsDNA抗体显著降低以及蛋白尿和LN的总体改善相关。目前正在进行的II期试验（NCT04868838）旨在评估达雷妥尤单抗治疗12例LN患者为期24个月的有效性和安全性。
7
抗CD6靶向治疗
SLE患者中存在可溶性ALCAM，且与活动性肾脏受累相关，提示CD6/ALCAM通路可作为疾病生物标志物和治疗靶点。EQUALISE研究是一项Ib期多剂量递增研究，在55例伴有或不伴有活动性III级或IV级LN的SLE患者中使用伊立珠单抗（Itolizumab，一种结合CD6并阻断ALCAM相互作用的人源化单克隆抗体），结果仍在等待中。
8
布鲁顿酪氨酸激酶靶向疗法
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂已被证明可以限制SLE易感小鼠肾炎的发展，然而，在人类SLE患者中尚未发现益处。Fenebrutinib是一种口服高选择性BTK抑制剂，在ATHOS II期试验中对260例SLE患者进行了研究，但未达到临床终点。然而，Fenebrutinib治疗显著降低CD19+ b细胞、免疫球蛋白，增加补体C3和C4，具有可接受的安全性。与Fenebrutinib研究一样，evobrutinib的II期试验（无LN患者）显示其与安慰剂没有临床差异。其他BTK抑制剂，如ibrutinib、branebrutinib、elsubrutini、orelabrutinib、TAS 5315，已经在SLE动物模型中显示出疗效，目前临床试验正在进行中。
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JAK抑制剂
动物模型显示，JAK/STAT抑制剂托法替布可减少蛋白尿，并改善肾功能。病例报告描述了1例类风湿关节炎（RA）合并III级LN患者，对硫唑嘌呤、羟氯喹、MMF、RTX和环孢素a治疗耐药，使用托法替尼5mg bd后，肾脏持续完全缓解。
Deucravacitinib是一种高选择性酪氨酸激酶2（TYK2），是JAK家族成员，在II期试验PAISLEY中，deucravacitinib治疗SLE可提高SRI-4的缓解率，并具有可接受的安全性。
巴瑞替尼（Baricitinib）是一种口服选择性JAK 1和2抑制剂，在一项II期试验中，与安慰剂相比，巴瑞替尼 4mg显著改善了疾病活动性。SLE-BRAVE-I和II是III期试验，分别随机分配760和775名患者接受巴瑞替尼 4mg、2mg或安慰剂，每天一次，持续52周。在4mg巴瑞替尼组中，SLE-BRAVE I达到了主要终点（第52周的SRI-4缓解）；然而，在SLE-BRAVE-Ⅱ中没有重复这一阳性结果。一项有60名患者参加的为期6个月的临床试验正在进行中，以评估巴瑞替尼与环磷酰胺诱导活动性LN缓解的疗效（NCT05432531）。
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蛋白酶体抑制剂
III级至V级LN患者的病例系列表明，硼替佐米可能是一种安全有效的治疗耐药LN患者的方法，可显著减少蛋白尿，降低抗dsDNA水平，并获得部分肾反应。然而，硼替佐米有30%的周围神经病变风险和血小板减少症风险，其使用适应证需要更好的定义。新一代蛋白酶体抑制剂delanzomib和卡非佐米也可降低SLE小鼠的抗dsDNA水平、蛋白尿以及肾脏损，且不良反应发生率较低，可能是一种很好的选择。
最近，Ib/II期研究MISSION完成了zetomipzomib在SLE（伴或不伴LN）患者中的应用。然而，结果尚未公布（NCT03393013）。一项比较两种不同剂量zetomipzomib与安慰剂在活动性LN患者中的疗效和安全性的II期试验正在进行中（NCT05781750）。
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白介素靶向疗法
白介素（IL）-17已被发现是SLE疾病活动的良好生物标志物和LN缓解的预测因子。两个病例报告表明，LN患者可能会从IL-17抑制剂司库奇尤单抗（secukinumab）中获益。据报道，一名曾接受泼尼松龙、沙利度胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和RTX治疗的29岁女性SLE患者，尽管在之前的治疗中添加了免疫球蛋白和贝利尤单抗，仍进展为IV级狼疮肾炎LN，使用司库奇尤单抗（300mg皮下注射）治疗8个月后，肾脏完全缓解。另一例患有寻常型银屑病、SLE合并IV级和V级LN的62岁女性患者，使用大剂量类固醇、MMF，然后改为环磷酰胺治疗，没有任何肾脏反应，使用司库奇尤单抗（每周300mg）后，SLE活动度显著降低，肌酐、蛋白尿和血清学标志物水平降低。一项为期两年的III期试验正在进行中，以评估皮下司库奇尤单抗 300mg结合标准护理相较于安慰剂治疗对活动性III或IV级LN患者的疗效和安全性。
乌司奴单抗（Ustekinumab）是一种单克隆抗体，可抑制IL-12和IL-23，干扰Th17活性。其在非LN的II期试验中达到了终点，但在II期试验中未能达到终点。进一步的研究已被放弃。
古塞奇尤单抗（Guselkumab）是一种结合IL-23的单克隆抗体。该药物在LN患者中的有效性和安全性的II期随机试验已经完成。结果尚未公布（NCT04376827）。
IL-1拮抗剂（如阿那白滞素）治疗已证明可减少LN小鼠的蛋白尿，降低肾脏损害。一些病例报告表明，阿那白滞素可能是治疗SLE的一种有效且安全的方法，然而，到目前为止还没有进行随机试验。
一项纳入10例活动性和难治性SLE患者的研究显示，IL-2抑制剂阿地白介素（Aldesleukin）可降低疾病活动性，其中8例患者在治疗9周后达到完全缓解。一项比较人脐带间充质干细胞和低剂量IL-2治疗LN的疗效和安全性的前瞻性单中心研究正在进行中（NCT05631717）。
与IL-17一样，IL-6也被认为是SLE活动性的生物标志物和LN缓解的良好预测因子。研究显示，IL-6抑制剂可延缓小鼠LN发作，降低蛋白尿和血清肌酐水平，有助于保持肾小球功能和结构。一项纳入25例III或IV级活动性LN患者的II期研究评估了sirukumab和安慰剂的疗效，结果显示，sirukumab并未改善患者的蛋白尿疾和病活动度评分，且试验期间出现了明显更多的不良反应，因而中止研究。
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IFN-α抑制剂
I型干扰素在SLE病理中起重要作用，并与疾病活动性相关，尤其是LN患者。阿尼鲁单抗（Anifrolumab）是I型干扰素受体拮抗剂，于2021年被美国FDA批准用于中度至重度SLE患者（但没有严重的活动性肾脏或神经精神病变）。TULIP-LN是一项为期52周的II期试验，147例III级和IV级LN患者在标准疗法基础上随机接受每月阿尼鲁单抗300mg、3次900mg，然后每月接受300mg，或安慰剂。尽管研究未达主要终点，但强化阿尼鲁单抗治疗与更高的完全肾脏反应（45.5% vs 31.1%）以及持续的皮质激素减少相关。高剂量的阿尼鲁单抗可能是LN患者的良好选择，但需要更多的研究来支持这一假设。IRIS是一项为期116周的III期随机对照试验（NCT05138133），正在招募LN患者，以评估阿尼鲁单抗联合标准治疗（霉酚酸酯和皮质类固醇）对活动性III级或IV级LN患者的疗效和安全性。
西法木单抗（Sifalimumab）是另一种IFN-α抑制剂。一项随机选取431名患者给予不同剂量西法木单抗与安慰剂的II期试验证明了西法木单抗在治疗对标准治疗反应不足的中重度SLE患者中的临床疗效。然而，活动性LN患者未纳入本研究，其在该组患者中的疗效有待进一步研究。
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补体抑制剂
目前，关于补体抑制剂的Ⅱ期临床试验，如ravulizumab(一种抗C5单克隆抗体- NCT04564339)、narsoplimab[一种针对补体系统凝集素途径的抗甘露糖结合蛋白相关丝氨酸蛋白酶2（MASP-2）抗体- NCT02682407]、APL -2（一种抗C5单克隆抗体- NCT03453619）、iptacoban（补体途径的因子B抑制剂- NCT05268289）、ALXN2050（补体途径的因子D抑制剂- NCT05097989），正在LN患者中进行。
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其他免疫抑制剂
拉喹莫德（Laquinimod）是一种免疫调节药物，可增加抗炎型II型单核细胞/巨噬细胞的比例，减少促炎细胞，减少抗原呈递，从而降INF-γ、IL-12、IL-17、IL-23和TNF-α水平。LN小鼠模型研究表明，拉喹莫德可以改善生存、蛋白尿和肾小球的改变。在一项II期试验中，46名患者随机接受拉喹莫德0.5mg/d，拉喹莫德1mg/d或安慰剂，并接受标准护理治疗，为期24周。与安慰剂相比，接受拉喹莫德治疗的患者eGFR和蛋白尿变化更大。然而，这项试验并不能确定这两组之间有任何差异，尚未对LN进行进一步的研究。
另一种免疫抑制剂艾拉莫德（Iguratimod）对炎症细胞因子和免疫球蛋白的产生有抑制作用。在对狼疮易感小鼠的临床前研究中，艾拉莫德可预防LN，减少蛋白尿量，并减少免疫复合物沉积。一项纳入14名难治性或复发性LN患者（无SLE肾外受累）的中国研究队列研究显示，13名符合条件的患者接受艾拉莫德后，38.5%的患者在第24周达到完全缓解，53.8%达到部分缓解，所有患者的eGFR维持不变。然而，在144周的随访中，有25%的患者复发。一项中国多中心随机52周平行阳性药物对照试验正在进行中，以证明艾拉莫德是否可作为III至V级LN患者诱导或维持治疗的替代方法（NCT02936375）。
西罗莫司（Sirolimus）是一种mTOR抑制剂。最近的一项荟萃分析纳入了49例接受西罗莫司治疗的SLE患者，结果显示，41.2%的LN患者获得了肾脏缓解；然而，蛋白尿未见明显变化。目前正在进行的研究旨在评估西罗莫司对伴有轻度蛋白尿发作的III/IV级（伴或不伴V级）LN患的疗效（NCT04892212）。
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细胞疗法
造血干细胞移植（HSCT）为难治性SLE患者的潜在靶点，一些小型试验报道，其具有良好和长期的临床和血清学反应，在两项分别纳入85例和50 例SLE患者的队列研究中，50%的患者5年内没有复发或进展。然而，到目前为止还没有进行随机试验。
间充质干细胞（MSCs）治疗难治性自身免疫性疾病（包括SLE）的临床疗效令人鼓舞。一项纳入81名难治性活动性LN患者的开放标签试验对所有患者进行同种异体骨髓MSC移植，结果显示，共60.5%的患者在12个月内完全或部分缓解，并且在平均肾BILAG评分、蛋白尿和肌酐值方面观察到显著差异。然而，在6个月和12个月时的复发率分别为12.5%和16.7%，这提示6个月后需要重复输注MSC以延长疗效。一项包含18名LN患者的中国随机试验显示，MSC与标准免疫抑制相比没有额外的效果，因此该试验被放弃。
最近，CAR-T细胞疗法在SLE尤其是LN中显示出令人鼓舞的结果。5例耐药LN患者接受抗CD19 CAR-T细胞治疗，结果显示，5例患者均出现临床缓解，蛋白尿和肌酐水平显著降低；血清学指标正常化，包括抗dsDNA抗体水平，在随访期间未见SLE复发，并且自CAR-T细胞治疗开始以来不需要免疫抑制药物。目前正在进行一项针对9名难治性LN患者的临床试验，以评估CD19/BCMA CAR-T细胞的安全性和有效性（NCT05085418）。
针对LN的新药在II期和III期试验中显示出一些有希望的结果（表1）。在LN的标准治疗中加入Obinutuzumab、blisibimod、abatacept、anifrolumab和baricitinib已被证明可以改善LN患者的预后。
表1 LN的II期和III期试验
与其他风湿病相比，开发改善LN患者预后的新药一直是一个具有挑战性的过程，这主要与SLE患者在临床特征、血清学和分子标志物以及组织学特征上存在较大的异质性有关。然而，迫切需要改进临床试验设计，选择合适的人群，调整结局措施，以证明这些新药的适当益处，并改变LN患者的结局。
原文出处
Neves A, Viveiros L, Venturelli V, Isenberg DA. Promising Experimental Treatments for Lupus Nephritis: Key Talking Points and Potential Opportunities. Res Rep Urol. 2023 Jul 10;15:333-353. doi: 10.2147/RRU.S385836.
