文章来源：中华内分泌代谢杂志, 2023,39(09)：759-764. 作者：刘芬芬 杨玉娇 袁熙 刘萍 滕若凌 丁怡
早发血管衰老(early vascular aging, EVA)于2008年由Nilsson[ 1 ]首次提出，是指提前或早期出现的血管衰老现象，即生物血管年龄与实际血管年龄的差异，其血管状态为不能仅用年龄解释的加速血管衰老状态。EVA的特征主要包括血管僵硬度增加、内皮功能障碍、血管舒张功能受损、慢性炎症等，其中核心组成部分是动脉血管硬化，脉搏波传导速度(pulse wave velocity, PWV)常用来评估血管硬化程度，经过年龄校正的PWV值大于健康人群正常参考值的2个标准差作为EVA的判断标准[ 2 ]。由于检测的方便性，我国常用的测量部位为肱-踝脉搏波传导速度(brachial-ankle pulse wave velocity, baPWV)。目前，国内关于糖尿病与EVA的研究较少，尤其是空腹血糖与EVA的相关研究。本文通过研究中青年人群的体检结果，探索EVA发生率及其危险因素，并进一步分析空腹血糖水平与EVA发生风险的关联性。 一、对象 选取2020年1月至2021年3月在常州市第一人民医院体检中心符合入组标准的体检者695名，其中男性414名，女性281名。纳入标准：(1)年龄≥18岁且≤60岁。(2)接受baPWV检查。(3)数据资料完整。(4)签署知情同意书。排除标准：(1)未满18周岁或大于60周岁。(2)既往有严重慢性心脑血管病史。(3)既往有糖尿病。(4)此次空腹血糖≥7.0 mmol/L。(5)既往高血压病、高脂血症用药史不详。(6)数据不完整。如多次参加体检，只纳入第一次数据。所有研究对象均签署知情同意书，并得到常州市第一人民院伦理委员会批准[批准编号：(2021)科第156号]。 二、方法 1．一般资料收集： 收集所有研究对象的基本资料如年龄、性别、身高、体重；检查结果如空腹血糖、血脂[总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)]、baPWV、检测当日的收缩压和舒张压；既往病史如高血压、吸烟史、饮酒史及服用药物史(如降压药、调脂药等)。通过标准方法测量身高、体重，计算体重指数。血液指标均由空腹血检测所得。高血压诊断标准：服用降压药物或本次测量血压≥140/90 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。血脂异常诊断标准：服用调脂药物或本次空腹血脂大于2021版血脂异常诊断标准[ 3 , 4 ]。吸烟史定义：≥1支/d，连续吸烟>6个月；或以前达到吸烟标准，戒烟小于半年。饮酒史定义：平均每周≥1次，连续饮酒>6个月；或以前达到饮酒标准，戒酒小于半年。 2．baPWV检测方法： baPWV检测由日本欧姆龙血压脉波检查装置BP-203RPEⅢ测定，操作由经过考核的临床医师进行，测定前休息约5 min，全程保持仰卧位。四肢均绑缚仪器的示波血压袖带，通过气压传感器同步采集四肢的脉搏波数据和血压参数；分为左侧肱-踝脉搏波传导速度(left brachial-ankle pulse wave velocity, L-baPWV)和右侧肱-踝脉搏波传导速度(right brachial-ankle pulse wave velocity, R-baPWV)。持续采集脉搏波数据后上传至计算机进行分析处理(EVA判定标准为PWV值大于健康人群平均值的2个标准差)[ 5 ]。 3．空腹血糖三分位数分组： T1组为空腹血糖3.20~4.82 mmol/L，232名；T2组为空腹血糖4.83~5.29 mmol/L，232名；T3组为空腹血糖5.30~6.99 mmol/L, 231名。 三、统计学方法 所有资料采用R软件(版本3.4.3, http：//www.R-project.org)进行分析。连续变量正态分布数据以 表示，组间比较采用t检验或单因素方差分析；连续变量非正态分布数据以M(P25, P75)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验或秩和检验。计数资料以n(%)表示，组间比较采用χ2检验。采用单因素回归分析，计算不同临床特征和EVA发生的关系。使用具有回归链接的广义线性模型测试不同空腹血糖水平对EVA的独立和综合影响。使用广义相加模型检验不同空腹血糖水平和EVA发生的关系。双侧P<0.05为差异有统计学意义。
结果
一、研究对象的一般资料 本研究共纳入健康体检者695名，其中EVA组共249例，非EVA组446名。EVA组与非EVA组，年龄、性别、三酰甘油、HDL-C、空腹血糖、L-baPWV、R-baPWV及检测当日的收缩压和舒张压指标，组间差异均有统计学意义(均P<0.01)，且EVA组的空腹血糖水平高于非EVA组。而在体重指数、总胆固醇、LDL-C、高血压病病史、使用降压药、使用调脂药、吸烟史及饮酒史指标中，组间差异无统计学意义(均P>0.05， 表1 )。 
所有体检者按空腹血糖三等分组，随着空腹血糖水平的升高，年龄、性别、高血压病病史、使用降压药、使用调脂药、吸烟史及饮酒史指标在3组间差异均无统计学意义(均P>0.05)；体重指数、总胆固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C、L-baPWV、R-baPWV、检测当日的收缩压和舒张压及EVA指标，在3组间差异均有统计学意义(均P<0.05)。对空腹血糖水平和相关指标结果进行趋势性检验，结果提示，在体重指数、总胆固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C、L-baPWV、R-baPWV、检测当日的收缩压和舒张压及EVA指标均P趋势<0.05，表明此趋势显著，即血糖水平每增加一个等级，体重指数、总胆固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C、L-baPWV、R-baPWV、检测当日的收缩压和舒张压及EVA指标增加的趋势显著( 表2 )。 
二、EVA危险因素的单因素logistic回归分析 单因素logistic回归分析显示，年龄、性别、三酰甘油、HDL-C、检测当日的收缩压和舒张压及空腹血糖水平与EVA的发生存在相关性(P<0.05);而体重指数、总胆固醇、LDL-C、高血压病病史、使用降压药、使用调脂药、饮酒史及吸烟史与EVA的发生无相关性(P>0.05， 表3 )。 
三、空腹血糖水平与EVA的多个回归方程及分层分析 表4 显示了多元回归分析的结果，模型1为未校正协变量，相当于单因素logistic回归分析；模型2为初步校正5个协变量，包括年龄、性别、体重指数、总胆固醇、LDL-C；模型3为充分校正9个协变量，包括年龄、性别、体重指数、总胆固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C、检测当日的收缩压和舒张压。对于连续变量的空腹血糖，在模型1、模型2和模型3的回归方程中，空腹血糖的升高均显著升高了EVA的风险，OR值分别为2.249、2.580、2.413(均P<0.001)。 
与空腹血糖水平T1组相比，T2组在模型1、模型2和模型3，EVA的风险分别为1.881、2.040、1.972(均P<0.01)；T3组在模型1、模型2和模型3，EVA的风险分别为3.234、3.733、3.410(均P<0.001)。 四、空腹血糖水平与EVA的关联关系 使用GAM检验不同空腹血糖水平与EVA之间的关系，结果显示，在校正年龄、性别、体重指数、总胆固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C、检测当日的收缩压和舒张压后，EVA的平均发生率随空腹血糖水平的增加逐渐升高( 图1 )。 
图1 空腹血糖水平与EVA的平滑曲线拟合图
讨论
随着世界人口平均寿命的增加，对于衰老的研究越来越多，血管衰老与血管疾病相互作用，很大程度上决定了人体的衰老程度。血管硬化在多种心脑血管疾病(高血压、冠心病、卒中等)的发生发展中起重要作用，其中动脉硬化也是心血管发病率和死亡率的独立预测因子。早期的血管硬化可通过改善生活方式或药物进行预防和治疗，可明显降低血管相关疾病的发生率及死亡率[ 6 ]。多项研究表明，随着年龄增长，血管硬化程度增加，血压、血糖或血脂偏高等因素可加速血管硬化的速度，使其血管生理状态的改变早于其生理年龄[ 7 , 8 ]。因此，维持正常的血管衰老过程对于保持血管健康和延缓心血管疾病的发生至关重要。有研究表明，空腹血糖和HbA1C等糖代谢标志物与动脉硬化显著相关，且2型糖尿病患者心血管疾病的患病率高于非糖尿病人群[ 9 ]。一项关于葡萄牙北部的队列研究招募了2 542名参与者，结果表明EVA的总体患病率为12.5%[ 10 ]。来自西班牙人群的研究表明，EVA的患病率约为20%，其中男性患病率为22%,女性患病率为18%[ 11 ]。一项来自中国武汉的研究显示，EVA在中青年健康体检人群中的患病率为4.1%[ 12 ]。近些年，关于EVA的定义及其影响因素也在不断更新[ 13 , 14 ]。其中，Nilsson等[ 15 ]的研究提出了血管衰老指数，整合了颈动脉内膜中层厚度和PWV，反映了动脉僵硬度和亚临床动脉粥样硬化程度。本研究通过测量baPWV来判定是否为EVA综合征。baPWV是反映血管硬化程度的经典指标，可用于评估血管衰老情况，baPWV值越高则提示血管硬化程度越高。本研究同时分析了空腹血糖水平和baPWV的相关性，结果提示，随着血糖水平增加，L-baPWV和R-baPWV均呈现增加趋势；进一步对相关结果进行趋势性检验，结果提示均P趋势<0.001，表明这个趋势是显著的，即血糖水平每增加一个等级，L-baPWV和R-baPWV增加的趋势显著。 多种机制可以加速血管衰老过程，例如氧化应激、炎症和内皮功能障碍等，这些病理反应可在糖代谢紊乱的条件下发生，例如胰岛素抵抗、高血糖和糖尿病，表明糖代谢在EVA中具有重要作用。遗传学研究已经证明，空腹血糖而不是2型糖尿病，其遗传风险评分可作为正常老年人群中的表型特征，且与动脉僵硬呈独立相关[ 16 ]。有研究显示，糖代谢与中国成年人的血管衰老呈显著正相关，每1 mmol/L空腹血糖的增加与血管衰老风险的升高显著相关[ 17 ]。本研究结果显示，空腹血糖水平与EVA的发生风险呈线性关系，随着空腹血糖升高，EVA的发生风险增加，且在校正了潜在的混杂因素后，二者之间仍有显著的线性关系。本研究通过分层分析，结果提示不同糖代谢状态下空腹血糖升高均可增加EVA的发生风险。EVA可以作为高血糖与血管并发症之间联系的中间标志物，严格的血糖控制可能会实现对心血管疾病的积极长期保护，延缓和逆转血管衰老所致血管相关并发症。 本研究中，年龄、性别、三酰甘油、HDL-C、空腹血糖、L-baPWV、R-baPWV及检测当日的收缩压和舒张压指标是EVA的主要影响因素，这与既往多种关于动脉硬化评估EVA研究的结果一致[ 3 , 11 , 15 , 16 ]；而体重指数、总胆固醇、LDL-C、高血压病病史、使用降压药、使用调脂药、吸烟史及饮酒史指标在组间差异无统计学意义。高血压病史、吸烟及饮酒被认为是影响动脉硬化的危险因素，而在本研究中亦无明显统计学意义。考虑本研究纳入人群为健康体检者，有高血压病史、吸烟史及饮酒史人数占总比例人数较少，同时部分有高血压病史的体检者因为长期规律服药，检测的血压值并不高，可能影响研究结果。今后研究可纳入具有相关病史的病例，并详细询问血压控制情况，进一步验证其与EVA的相关性。血脂异常已被公认为心血管疾病及动脉硬化增加的独立可改变因素，但血脂水平与动脉硬化增加之间的关系尚不清楚。有研究表明，动脉粥样硬化指数(三酰甘油/HDL-C比值)可预测EVA的发生[ 6 ]。今后研究中，可增加相关指标，进一步研究血脂水平与EVA的相关性。 本研究为回顾性研究，且研究人群来自单中心，可能存在样本的选择偏倚，具有一定的局限性，尚不能得出空腹血糖升高和EVA发生的因果关系。今后可扩大样本量进行前瞻性研究，进一步探讨二者之间的关系，从而降低EVA的发生风险，延缓血管衰老的速度。
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