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前言 1835年，彼得森首次从苹果树的树皮中分离出根孢素，直到半个世纪后，冯·默林才发现它具有葡萄糖的特性。20世纪80年代，研究发现根孢素抑制肾小管对葡萄糖的再吸收，降低了糖尿病大鼠的血糖浓度，从而导致了糖尿根皮苷由葡萄糖和两个连接的芳香环组成，不易吸收，需要肠外给药，以引起强烈的糖尿反应。 葡萄糖从肾小球滤液的再吸收是一个活跃的过程，它与钠有关，需要一种被称为钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)的载体蛋白。SGLT的两种亚型已被描述：SGLT1，主要位于小肠，对肾小管的影响很小；以及本综述的主题——SGLT2。SGLT2具有低亲和力和高容量的特性，几乎只存在于近端肾小管的上皮细胞中，在那里，它负责90%以上的葡萄糖再吸收和65%的钠再吸收。sglt与辅助蛋白MAP17结合，这是葡萄糖运输所必需的，并由SLC5A家族的基因编码。 20世纪90年代，辻原等人在日本制药公司田边精谷(Tanabe Seiyaku)工作，研究了多种根癌素衍生物该公司开发了一种口服吸收的SGLT2抑制剂，这是第一种合成的降低糖尿病大鼠高血糖的SGLT2抑制剂1999年，Oku等人提出这种抑制剂可能代表了一种治疗2型糖尿病的新方法其他几家制药公司随后开始开发SGLT2抑制剂临床试验表明，这类药物，也被称为格列洛嗪，是安全的，可将糖化血红蛋白水平降低约0.5-1.1%，而且——因为这些药物不依赖胰岛素——除非与其他降糖药物一起使用，否则不会引起低血糖。2012年至2017年，美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局批准了canagliflozin、dapagliflozin、empagliflozin和ertugliflozin用于2型糖尿病患者的高血糖。 2008年，在SGLT2抑制剂获批之前，出于对罗格列酮心血管安全性的担忧，导致FDA发布了一份行业指南，建议新的或最近批准的抗糖尿病药物的赞助商“证明该治疗不会导致不可接受的心血管风险增加”。12为了满足这一要求，开展了许多大型临床结局试验来评估这些药物，包括对心脏和肾脏有重要作用的SGLT2抑制剂。本文综述了SGLT2抑制剂的作用及其意义。 心血管结局试验 糖尿病和心血管动脉硬化疾病患者 在2型糖尿病患者中进行的SGLT 2抑制剂试验，EMPA-REG OUTCOME试验，在7020例心血管疾病患者中比较了恩格列净与安慰剂。14主要终点是主要不良心脏事件（即，死于心血管原因、非致命性心肌梗死或非致命性中风）。恩格列净不仅安全，而且似乎具有心脏保护作用。与安慰剂组相比，恩格列净组的风险比降低（风险比，0.86，95%置信区间[CI]，0.74-0.99）（表1）。预先设定的次要终点的风险也显著降低，包括心血管死亡（38%）；心力衰竭住院风险（35%）和全因死亡（32%）也显著降低。在广泛的心力衰竭风险中观察到这些降低，早在治疗开始后2至3周就观察到显著的有益效果。这些有利的结果对内分泌和心脏病学界都是相当令人惊讶的，但预防心力衰竭住院治疗很快就得到了反复证实。 CANVAS项目包括卡格列净心血管评估研究（CANVAS）和CANVAS-Renal（CANVAS-R），在10142例患者中评估了卡格列净，其中三分之二有心血管疾病史。主要终点是主要不良心脏事件，这些事件显著减少（风险比，0.86；95%CI，0.75至0.97（表1）。在基线糖化血红蛋白水平、是否存在蛋白尿及其严重程度、2型糖尿病治疗的持续时间和强度定义的广泛亚组中观察到这种益处。21在各种预先规定的次要终点中，心力衰竭住院治疗的减少最大（风险比，0.67；95% CI，0.52 - 0.87），随后在所有SGLT 2抑制剂临床心血管结局试验中观察到了定向效应。 卡格列净和糖尿病肾病患者肾脏事件临床评价（CREDENCE）试验入组了4401例2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病伴相关蛋白尿性肾病患者。CREDENCE主要是一项肾脏结局试验（见下文），但此处纳入了心血管结局。预先设定的心血管终点均显著降低：主要不良临床事件（风险比，0.80；95% CI，0.67-0.95），因心力衰竭住院（风险比，0.61；95% CI，0.47-0.80），以及因心力衰竭住院或心血管死亡的组合（风险比，0.69；95%CI，0.57至0.83）（图1）。 达格列净对心血管事件的影响-心肌梗死溶栓58（DECLARE-TIMI 58）试验入组了17160例患有动脉粥样硬化性心血管疾病或处于动脉粥样硬化性心血管疾病风险中的患者。该试验的研究人群是所有心血管结局试验中风险最低的。达格列净未减少心血管不良事件（共同主要终点之一），但确实导致心血管死亡或因心力衰竭住院的发生率降低（风险比，0.83；95% CI，0.73-0.95）（图1）。高风险患者的心血管死亡率和全因死亡率显著降低，其中包括心力衰竭和射血分数降低的患者22以及既往心肌梗死患者。 厄图格列净疗效和安全心血管结局评价试验(VERTIS CV)将8246例2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病患者随机分配给厄图格列净或安慰剂未观察到对心血管死亡的显著影响。然而，心力衰竭首次住院的人数显著减少(风险比，0.70；95% CI，0.54-0.90)(表1)。 McGuire等人对5个安慰剂对照、双盲结局试验进行了meta分析，SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病患者的结果如上所述共有46969名2型糖尿病患者，其中31116名患有动脉硬化性心血管疾病，被随机分配到一个研究组。如表1所示，主要不良心脏事件、心血管死亡和心力衰竭住院率显著下降。 与上述SGLT 2抑制剂相反，Sotagliflozin可抑制SGLT 1和SGLT 2。SGLT 1部分通过减缓肠道对葡萄糖的吸收发挥作用，这可能导致轻度腹泻。它已经在两个安慰剂对照试验中进行了研究，涉及2型糖尿病患者。Sotagliflozin对心力衰竭恶化后2型糖尿病患者心血管事件的影响（SOLOIST-WHF）试验入组了1222例近期因失代偿性心力衰竭住院的患者（表2）。治疗很早就开始-在医院或出院后2天。Sotagliflozin组的主要终点（心血管死亡、因心力衰竭住院或因心力衰竭紧急就诊的复合终点）降低（风险比，0.67；95%CI，0.52-0.85）。Sotagliflozin对有心血管风险的2型糖尿病和中度肾损害患者心血管和肾脏事件的影响（SCORED）试验入组了10584例有动脉粥样硬化性心血管疾病风险的2型糖尿病和慢性肾脏疾病患者（表1）。主要终点与SOLOIST-WHF相同，显著降低（风险比，0.74；95%CI，0.63至0.88）（图1）。心肌梗塞和中风的总人数也减少了。
表1：纳入2型糖尿病患者的心血管结局试验。 共有 EMPA-REG OUTCOME 试验、 CANVAS 研究项目、 CREDENCE 试验、 DECLARE-TIMI 58试验、 VERTIS CV 试验、 SCORED 试验等6项试验，列出了试验中评估的 SGLT2药物、纳入患者人数、有动脉粥样硬化性心血管疾病的患者百分比、心衰病史的患者百分比。预后情况包括主要心血管不良事件、心血管死亡、心衰住院情况。其中 EMPA-REG OUTCOME 试验是最早完成的关于SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病患者的大规模临床结局试验，在7020例心血管疾病患者中比较了恩格列净和安慰剂，结果显示，与安慰剂组相比，恩格列净组的风险降低（ HR 0.86，95%CI，0.74~0.99)；CANVAS 研究项目纳入10142例患者（其中2/3有心血管疾病史），评估了卡格列净的疗效。结果显示，与安慰剂相比，主要心脏不良事件显著减少（ HR 0.86；95% Cl，0.75~0.97)；CREDENCE1入了4401例2型糖尿病合并动脉硬化性心血管疾病伴蛋白尿性肾脏病患者，评估了卡格列净的疗效。结果显示，与安慰剂相比，预设心血管终点均显著减少：主要临床不良事件（ HR 0.80；95% CI，0.67~0.95)、心力衰竭住院（ H R 0.61；95% Cl，0.47~0.80)。 心力衰竭患者 达格列净和预防心力衰竭不良结局（DAPA-HF）试验解决了两个至关重要的问题：尽管在上述试验中研究的一部分患者中存在心力衰竭，但DAPA-HF仅限于射血分数低于40%的心力衰竭患者；入组的4744例患者中有55%没有2型糖尿病。随机分配至达格列净组的患者心血管死亡或因心力衰竭住院治疗（主要终点）显著减少（风险比，0.74；95%CI，0.65-0.85），因心力衰竭住院治疗显著减少（31%）。全因死亡率和门诊心力衰竭恶化也有所降低。2型糖尿病患者和非2型糖尿病患者的改善相似，表明SGLT 2抑制剂的心血管获益与其降糖特性无关。 恩格列净在慢性心力衰竭和射血分数降低患者中的结局试验（EMPEROR-Reduced）的设计与DAPA-HF设计相似，但招募了更严重的收缩功能障碍患者。同样，在2型糖尿病患者和非2型糖尿病患者中均观察到心脏获益。在心力衰竭风险谱、N末端B型利钠肽前体水平（NT-proBNP）、肾功能和基线血糖水平。一项涉及DAPA-HF和EMPEROR-Reduced试验中8474例患者的荟萃分析显示，主要终点，心力衰竭或心血管死亡住院，在2型糖尿病患者和非2型糖尿病患者中显著降低且几乎相同。
表2：心力衰竭患者的心血管结局试验。 共纳入 DAPA-HF 试验、 EMPEROR-Reduced 试验、 EMPEROR-Preserved 试验、 SOLOIST-WHF 试验，列出了试验中评估的 SGLT2药物、纳入患者人数、2型糖尿病患者百分比、 LVEF、 NT-proBNP 情况、 eGFR 水平，终点包括心血管死亡或心衰住院情况、心衰住院情况。结果均显示，与安慰剂相比，列净类可显著降低终点事件发生率。
图1：6项治疗试验中2型糖尿病患者的心血管原因死亡或心力衰竭住院。 共有 DECLARE--TIMI 58试验、 CANVAS 研究项目、 EMPA-REG OUTCOME 试验、 VERTIS CV 试验、 CREDENCE 试验、 SCORED 试验这6项试验，比较了列净类与安慰剂相比，患者心血管原因死亡或心力衰竭住院的发生率情况。除了 VERTIS CV 试验中，并未观察到艾托格列净对心血管原因死亡有显著影响外，其余5项试验均显示列净类降低了心血管原因死亡或心力衰竭住院的发生率。 在工业化国家，大约一半的心力衰竭患者的射血分数保持不变。33许多药物已经在这些患者中进行了评估，但没有改善心脏功能。然而，两项试验，一项使用盐皮质激素拮抗剂3，另一项使用血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲-缬沙坦，提供了令人鼓舞的，但不是确定的结果。SOLOIST-WHF试验显示，250例射血分数正常的糖尿病患者被随机分配至Sotagliflozin组，主要结局（见上文）得到改善。 恩格列净在射血分数保留的慢性心力衰竭患者中的结局试验（EMPEROR-Preserved）入组了5988例射血分数为40%或更高的患者，是专门针对该疾病的最大安慰剂对照试验。患者接受β受体阻滞剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂和他汀类药物治疗。在随机分配至恩格列净组的患者中，主要终点（心血管死亡或因心力衰竭住院）降低（风险比，0.79；95% CI，0.69-0.90），次要终点（因心力衰竭住院）也降低（风险比，0.73；5% CI，0.61-0.88）。恩格列净在2型糖尿病患者和非2型糖尿病患者中的获益几乎相同。25 EMPERORReduced和EMPEROR-Preserved试验中恩格列净效应的汇总分析显示，在射血分数<25%至65%的范围内恩格列净均获益。达格列净改善射血分数保留性心力衰竭患者生活的评价（DELIVER）试验（ClinicalTrials.gov编号，NCT 03619213）正在研究达格列净在左心室射血分数高于40%的患者中的作用。 肾功能不全患者 糖尿病肾病发生在约40%的2型糖尿病患者中，是慢性肾病的主要原因。EMPA-REG OUTCOME试验14首次显示肾功能发展或恶化显著减少，定义为血清肌酐水平加倍、白蛋白尿增加、开始肾脏替代治疗、或者死于肾病该终点降低（风险比，0.61；95% CI，0.53-0.70）。在EMPEROR-Reduced试验中，还观察到恩格列净对整个肾功能谱的肾脏有益作用。尽管恩格列净给药导致估计的肾小球滤过率（eGFR）最初下降，但随后下降速度放缓，与安慰剂相比。在其他SGLT 2抑制剂中也观察到这种一过性下降，但未导致安全性问题。 在CANVAS项目中，卡格列净与eGFR下降减缓和白蛋白尿减少相似。CREDENCE是第一项主要终点为肾功能的大型临床结局试验。2型糖尿病患者，平均eGFR为56.2 ml/min/1.73m²体表面积，白蛋白：肌酐比值升高，入组研究。主要复合肾脏结局降低（风险比，0. 70；95% CI，0.59-0.82），蛋白尿也是如此。DECLARE-TIMI 58试验评估了2型糖尿病患者在肾脏疾病病程早期的情况。然而，达格列净提供的肾保护作用与恩格列净和卡格列净在更严重肾功能不全患者中观察到的相似。 这四项临床终点试验的荟萃分析（EMPA-REG OUTCOME、CANVAS项目、CREDENCE和DECLARE-TIMI 58），涉及38723例2型糖尿病患者，显示与接受安慰剂的患者相比，接受SGLT 2抑制剂的患者进展至透析、移植或因肾脏疾病死亡的风险显著降低（相对危险度，0.67；95%CI，0.52-0.86）。在所有四项试验中均观察到这种获益，与基线eGFR无关，并且在广泛的尿白蛋白：肌酐比值范围内，并且与血糖效应无关。在上述仅限于心力衰竭和射血分数降低患者的试验中，2型糖尿病患者和非2型糖尿病患者的复合肾脏结局改善相似。这一发现导致了一项专门的肾脏结局试验，即达格列净和预防慢性肾脏病不良结局（DAPA-CKD）。在基线时，患者的平均eGFR为43 ml/min/1.73m²，中位尿白蛋白：肌酐比值为949（白蛋白以毫克计，肌酐以克计）；三分之一的患者没有2型糖尿病。复合肾脏终点降低（风险比，0.56；95%CI，0.45-0.68），全因死亡率也降低。同样，达格列净在2型糖尿病患者和非2型糖尿病患者中的作用相似，与是否存在心血管疾病和血糖降低无关。2022年3月16日，EMPA-KIDNEY试验（NCT 03594110）根据数据监查委员会的建议提前停止，原因是“明确的阳性疗效”。该试验涉及6000多名患有或未患有糖尿病的成年人，他们患有由各种潜在原因引起的慢性肾脏疾病。然而，应该注意的是，EMPEROR-Preserved试验显示了恩格列净对心力衰竭和射血分数保留患者心血管终点的有益作用，未显示肾功能方面的获益。
图2：钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2）产生的抑制效应。 图 A：显示了抑制SGLT2，伴随尿液中葡萄糖和 Na+排泄。由于 Na+丢失，细胞外液容量减少，这可能导致入球小动脉收缩。因为葡萄糖重吸收与 Na 吸收偶联，因此致密斑感知到 Na+浓度增加。 图 B：进而增加管球反馈的激活并引起入球小动脉收缩（主要由腺苷介导的信号级联驱动）。致密斑抑制球旁细胞释放肾素，促进出球小动脉扩张。入球小动脉收缩和出球小动脉扩张降低了肾小球滤过率。肾小球内流体静力压的降低是此类药物的肾脏保护作用。 作用机制 肾脏作用 在2型糖尿病患者中，SGLT 2对近端肾小管中葡萄糖和钠的过度吸收导致传入小动脉血管舒张（图2），这会引起肾小球超滤，导致肾小球炎症、纤维化，最终导致糖尿病肾病。钠重吸收的减少增加了致密斑处的钠浓度，致密斑是邻近肾小球的远端肾小管中的特化细胞。肾小管肾小球反馈激活腺苷受体，腺苷受体收缩肾小球小动脉。这种收缩减少肾小球超滤，从而减少进一步的肾损伤。SGLT 2抑制剂可阻断肾脏钠-氢交换器3，从而增强钠和葡萄糖的利尿作用。SGLT 2抑制剂还可减少肾小管功和氧需求；从而减少与缺氧肾小管细胞相关的损伤并增强肾脏促红细胞生成素的产生。 心脏作用 SGLT 2抑制剂有益心脏作用的基本机制尚不清楚；似乎有许多可能性（图3）。在许多形式的心力衰竭中，由于线粒体葡萄糖氧化减少，观察到心肌细胞ATP生成减少（图4）。SGLT 2抑制可提高循环酮水平，这种作用似乎可改善线粒体功能，增加ATP生成，并增强心室收缩性能。
图3：SGLT2抑制剂发挥器官保护作用的肾-心联系。 SGLT2抑制剂对心脏产生益处的机制尚未明确，似乎有多种可能性。包括以下可能机制：降低左心室壁应力，增加氧输送，增加 β 羟丁酸氧化，降低NHE3活性，降低氧化应激；促进尿钠排泄，利尿，恢复管球反馈，降低肾小球高压，促进钠的远端输送和葡萄萄排泄，减轻肾小管工作负荷；降低血压，增加红细胞总量，减轻胰岛素抵抗，提高胰高血糖素水平；减轻血浆容量，降低交感神经系统活动，提高促红细胞生成素活性，降低血糖和体重，提高游离脂肪酸水平。 在许多形式的心力衰竭中，心肌细胞中的钠浓度增加，并且这种增加可能有助于改变钙处理，这反过来可能导致收缩和心律失常的变化。SGLT 2抑制剂可降低肌膜钠-氢交换器1，晚期内向钠电流和钙-钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ的活性，从而损害心肌细胞收缩和舒张。 炎症经常出现在心力衰竭中，并可导致心脏纤维化。SGLT 2抑制剂可减弱核苷酸结合结构域样蛋白3的激活，在心力衰竭的实验模型中刺激炎症反应。接受SGLT 2抑制剂治疗的患者在斑块切除术中获得的动脉斑块显示炎症减少和胶原蛋白含量增加。氧化应激可能损害SGLT 2抑制剂可抑制心肌细胞和内皮细胞中的线粒体功能，并可导致细胞内钠蓄积。SGLT 2抑制剂可减少人心肌细胞的自由基形成，从而增强收缩和舒张功能。通过抑制促炎-氧化途径，SGLT 2抑制剂可改善冠状动脉内皮功能并增强血流介导的血管舒张。 在许多2型糖尿病患者中，主动脉、冠状动脉和心室被过量的心外膜脂肪组织包围，这些脂肪组织可释放可能损害心室功能的促炎介质。SGLT 2抑制剂可减少这种脂肪组织、体重、腰围、内脏和中心性肥胖以及细胞外体积，降低主动脉僵硬度和心肌纤维化。尚不清楚这几种潜在机制中哪一种对SGLT 2抑制剂观察到的心脏性能改善最重要。 临床意义 不良事件 SGLT 2抑制剂最常见的不良反应是泌尿生殖道感染，这与这些药物的糖尿作用有关，女性比男性更常见。较不常见的不良反应是尿路感染和肾盂肾炎。糖尿病酮症酸中毒，这是相对罕见的，可能会发生，特别是在老年患者与容量不足。急性疾病或禁食可诱发该疾病，并可能伴有严重的腹泻。糖尿病酮症酸中毒的特征是酮体蓄积，主要是羟丁酸。接受SGLT 2抑制剂治疗的患者中的一种酮症酸中毒形式是血糖正常的酮症酸中毒，不伴有血糖水平显著升高。 在CANVAS项目中，卡格列净组的下肢截肢发生率加倍，骨折发生率增加。然而，在CREDENCE试验中未观察到这些并发症，该试验也研究了卡格列净，并且在使用其他SGLT 2抑制剂时未报告这些并发症。 其他临床结局 糖尿病肾病可加速动脉粥样硬化性心血管疾病、高血压和心力衰竭。在一些无2型糖尿病的慢性肾病患者中，SGLT 2抑制剂的有利结果如上所述，是有希望的。 在DECLARE-TIMI 58试验中，达格列净与心房颤动或心房扑动的减少相关（风险比，0.81；95%CI，0.68-0.95）。在DAPA-HF试验中，达格列净与室性心律失常、心脏骤停复苏或猝死的减少相关（风险比，0.73；95% CI，0.63至0.99）。在34项随机对照试验的荟萃分析中，SGLT 2抑制剂也与房性心律失常的显著减少相关（比值比，0.81；95% CI，0.69至0.95）和心源性猝死（比值比，0.72；95% CI，0.54至0.97）。
图4：SGLT2抑制剂对心肌细胞的直接作用。 图 A：显示了心力衰竭和2型糖尿病等疾病增加钠氢交换蛋白1(NHE1）的表达，并导致胞质 Na+和 Ca2+浓度增加，而线体 Ca2+~和线粒体 ATP 生成减少。 图 B：显示抑制心脏NHE1的SGLT2可降低胞质 Na+和 Ca2+水平，并增加线粒体 Ca2+水平，进而改善线粒体呼吸（以及 ATP 生成增加）和心肌细胞存活能力。 在一项纳入22528例2型糖尿病患者的43项随机、安慰剂对照试验的荟萃分析中，随机分配至SGLT 2抑制剂组与动脉压适度但显著降低相关（收缩压平均2.5mmHg，舒张压平均1.5mmHg），SGLT 2抑制剂的另一个报告获益是缓解贫血（可能是通过刺激红细胞生成），从而改善向心脏的氧气输送；据报道，恩格列净还可降低阻塞性睡眠呼吸暂停的风险。 SGLT2抑制剂与其他药物联合 胰高血糖素样肽1受体激动剂是有效的降糖药，具有有益的心血管作用。对5项安慰剂对照试验的荟萃分析显示，这些药物降低了确诊动脉粥样硬化性心血管疾病患者的心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的复合终点（风险比，0.88；95%CI，0.84至0.94）。然而，这些药物并不能持续减少心力衰竭的住院治疗。SGLT 2抑制剂和胰高血糖素样肽受体激动剂的联合似乎是安全的，并且在降低糖化血红蛋白水平和可能的其他终点方面具有叠加作用。然而，这种药物联合的当前成本可能限制其使用。在DAPA-HF和EMPEROR-Reduced试验中，SGLT 2抑制剂与沙库巴曲-缬沙坦联合用药具有累加效应和可接受的不良事件发生率。 实践指南 2022年，对于2型糖尿病和已确定的动脉粥样硬化性心血管疾病、多种风险因素或糖尿病肾病患者，美国糖尿病协会建议使用SGLT 2抑制剂（一种胰高血糖素样肽1受体激动剂）治疗，欧洲心脏病学会2021年指南84和欧洲心脏病学会2022年指南美国心脏协会对心力衰竭的治疗提出了类似的建议。 FDA已批准恩格列净用于降低心力衰竭成人患者心血管死亡和心力衰竭住院的风险，无论射血分数如何。FDA批准的达格列净相似，但仅限于（在撰写本文时）射血分数降低的患者。Canagliflozin已被批准用于降低2型糖尿病和已确诊心血管疾病成人患者发生主要心血管不良事件的风险。一项详细的综述已确定SGLT 2抑制剂可作为新诊断心力衰竭和射血分数降低患者的早期一线治疗。达格列净和卡格列净也已获得FDA批准用于降低终末期肾病风险。 ClincialTrials.gov列出了20多项正在进行的SGLT 2抑制剂III期试验。这些研究包括心肌梗死后恩格列净（NCT 04509674）和达格列净（NCT 04564742）的研究。 结论 SGLT2抑制剂是心力衰竭或高危患者、慢性肾脏疾病进展或两者同时发生的主要范式转变。无论患者是否患有2型糖尿病，SGLT2抑制可改善广泛射血分数范围内心力衰竭患者的心血管预后。除了具有糖尿和利钠的特性外，这些药物还能降低2型糖尿病和慢性肾病患者的终末期肾病风险。
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