Nature重磅！一针抗体，让免疫系统重返青春！只需清除这种造血干细胞，具备人体可行性！

蒙rrpigqpq6iim 2024-03-29 发布于贵州

展开全文

冬去春来，地铁上、办公室里，咳嗽声此起彼伏。身处此间，喉咙里的一丝痒意、没忍住的一个喷嚏，可能都会让你怀疑自己：我是不是又感冒了？

这看似有些过度紧张的怀疑其实并不无道理。事实上，在巨大的生活压力以及紊乱的作息节律双重摧残之下，我们的免疫系统，可能早已千疮百孔——有些人可能年方二三十，免疫系统便已衰老孱弱如六七十。

图片来源：https://economictimes./markets/stocks/news/dhfl-sneezes-and-debt-funds-catch-the-cold/trouble-in-paradise/slideshow/69675222.cms

幸运的是，美国国立卫生研究院落基山实验室的Kim J. Hasenkrug教授和斯坦福大学医学院的Irving L. Weissman教授的研究团队为我们提供了一线希望 [1]。

他们报道了一种能帮助衰老免疫系统“重返青春”的全新抗体，其可以消除机体内与衰老和炎症相关的造血干细胞，逆转免疫系统衰老 [1]。

图注：该研究被发表于全球顶级期刊nature杂志

作为所有免疫细胞和血细胞的起源，造血干细胞对于维持机体免疫系统的正常功能至关重要。过去的研究表明，造血干细胞可分化为淋巴细胞以及髓系细胞（起源于骨髓的血细胞，包括我们常见的中性粒细胞、血小板、红细胞和白细胞等） [2-4]，主要分为两种类型：

① bal-HSCs，平衡型造血干细胞，可均衡地分化为淋巴细胞和髓系细胞；

② my-HSCs，髓系偏向型造血干细胞，主要产生髓系细胞 [5-7]。

在我们年轻的时候，bal-HSCs在造血干细胞中所占的比例是要高于my-HSCs的，这能够促进产生获得性免疫反应所需的淋巴细胞。然而，随着衰老的进行，my-HSCs的比例会逐渐增加超过bal-HSCs [8, 9]，导致淋巴细胞的生成减少，系统偏向生成髓系细胞 [6, 7, 10, 11]。

图注：造血干细胞的老化特征

不难想象，这自然会造成获得性免疫力下降 [12]、慢性炎症增加 [13]等多种衰老相关问题。并且髓系细胞的过度产生还会增加包括白血病在内的骨髓病变风险 [14, 15]，这些也正是免疫系统衰老的主要特征 [3]。

在注意到这些现象之后，研究团队开始思考：我们能不能开发出一种专门针对my-HSCs的抗体，通过其表面的某些特定蛋白，部分地消灭掉一部分my-HSCs，这样不就能够让bal-HSCs和my-HSCs两者的比例恢复到“青春状态”了吗？

图注：抗体注射疗法显著减少炎症，促进B淋巴细胞和T淋巴细胞的合成

通过一轮系统细致的筛选与测试之后，研究团队很快就找到了几个my-HSCs身上的独特蛋白：CD150D、CD62p以及NEO1蛋白。

这些蛋白都在my-HSCs中高度表达，而在bal-HSCs中低表达 [6, 16-18]，并且在my-HSCs的子子孙孙：造血祖细胞、成熟分化血细胞等中表达均不显著，因此可以作为消灭my-HSCs用抗体的那个靶点（抗原）。

图注：图a显示了调控各种造血干细胞表面蛋白基因在衰老和年轻造血干细胞、my-和bal-HSCs中的相对比例情况，图b显示了各个表面蛋白在两种造血干细胞中的阳性百分比

图注：数据表明，随着年龄增长，my-HSCs的含量会逐渐增加，含有NEO1和CD62Pp蛋白的细胞也会逐渐增加

No.1

一生三，三向制导清my-HSCs

研究团队将第一炮瞄准了6到7个月大的成年小鼠，为它们注射了以CD150蛋白为目标的抗体，并在一周后检测了小鼠的骨髓情况。

结果显示，经过抗体处理后的成年小鼠体内的my-HSCs的绝对数量以及比例均显著下降，且明显少于bal-HSCs，这无疑证明了这套抗体方案的可行性。

图注：注射CD150后抗体组（蓝，右图左）与对照组（红，右图右）的my-HSCs比例变化

由于不同蛋白（抗原）在my-HSCs表面的分布情况并不相同，因此只针对单个蛋白（抗原）的抗体的my-HSCs清除效率并不高。

考虑到了这一点后，研究团队对抗体方案进行了优化，最终得到了三套不同的抗体方案：

结合CD150、CD47和KIT蛋白（一种造血干细胞表面的蛋白，会在病变或衰老机体内异常活跃）的抗体

结合CD62p、CD47和KIT蛋白的抗体

结合NEO1、CD47和KIT蛋白的抗体

它们都能够作为一种抗体调节方案，部分清除成年小鼠体内的my-HSCs。

No.2

增加B细胞和T细胞、改善淋巴细胞衰老

抗体们在成年小鼠体内能够大显神威，那么在衰老小鼠体内表现又如何呢？

在随后的试验中，研究团队将第二炮正式瞄准了本次研究的主要目标：18到24个月大的老年小鼠。

实验结果满足了大家的期望，接受了一次抗体注射的老年小鼠在一周之后就被观察到my-HSCs的显著减少，并且在8周后有了进一步的减少，彰显出了单次抗体注射清除my-HSCs的强大潜力。

而与之相反的是，bal-HSCs的后代之一：淋巴祖细胞（CLPs）的比例在治疗8周和16周之后都明显增加了，且淋巴祖细胞还会继续分化形成新的T淋巴细胞和B淋巴细胞，而这两者的缺失正是免疫系统衰老的关键特征之一 [12]，显然，这一针抗体真的能够帮助免疫系统恢复年轻的活力。

图注：注射抗体后，衰老小鼠组的my-HSCs比例显著减少，而淋巴祖细胞却显著增加了

研究团队证实，注射抗体8周（7到11周为新生淋巴细胞的产生高峰期）之后的衰老小鼠循环中的T细胞以及B细胞的比例和绝对数量均有了显著增加，而其他淋巴细胞的数量则没有受到明显影响，免疫系统已然“青春盎然”。

更有趣的是，研究团队还发现，抗体的注射还对老年小鼠体内淋巴细胞的衰老起到了改善作用。实验数据表明，与淋巴细胞衰老相关的免疫表型在接受抗体注射之后也出现了显著下降。

反映在机体层面，接受抗体注射的老年小鼠对感染的抵抗力以及对疫苗接种的反应能力也有了显著的改善，这同样也是免疫系统衰老得到改善的标志之一 [12]。

图注：衰老小鼠在病毒感染情况下注射疫苗明显恢复了健康

No.3

减少促炎因子：免疫系统外的抗衰老

在第一部分中我们提到，my-HSCs的增加会导致髓系细胞的数量增加，后者的过度产生会导致慢性炎症的增加 [13]，最终造成免疫系统以外其他细胞及系统的衰老。

而对注射抗体8周后的老年小鼠血浆中的循环蛋白分析表明，抗体注射能够显著减少老年小鼠体内的促炎因子（如IL-1α43、CXC514等），这为改善慢性炎症相关的衰老提供了一条新的途径，期待其后续的进一步发展。

图注：注射抗体后（蓝色），衰老小鼠体内衰老淋巴细胞与非衰老淋巴细胞的比例下降了

熟读派派文章的老朋友们看到这里可能还不满足：说来说去又是在小鼠身上做的实验，这玩意儿不会又是一个没法在人类身上验证的“屠龙术”吧？

你别说，这次还真就不是了。

事实上，人类和小鼠的造血干细胞都会出现类似的与衰老相关的my-HSCs比例增加 [7]。而经研究团队证实，在小鼠体内调控CD62p以及NEO1蛋白表达的几组基因在衰老的人类my-HSCs中同样富集。

在衰老的人类造血干细胞中，CD62p和NEO1的调控基因同样富集表达

而用同样的抗体对人类造血干细胞进行处理后，研究团队惊喜地发现，这些细胞被明显地分成了两个部分，my-HSCs很顺利地被筛选了出来，这就再次证明了CD62p和NEO1蛋白在my-HSCs表面的存在。

这毫无疑问是一项颇具意义的发现，对此，研究团队说道：“这些实验标志着我们迈出了第一步，即确定治疗靶点以消耗人类造血干细胞，并利用这一策略使衰老的免疫系统恢复活力”。

在这篇论文发表的同天，nature杂志还刊登了知名干细胞学者、美国加州大学圣地亚哥分校Robert A. J. Signer教授的评论文章，对本次研究的意义进行了总结。

原文链接：https://www./articles/d41586-024-00680-x#:~:text=In%20addition%20to%20partially%20rebalancing,that%20circulate%20in%20the%20blood.

“罗斯（本文作者）及其同事现在证明，特异性地靶向异常的、髓系偏向的造血干细胞，是一种令人兴奋的方法，它可以重振免疫系统并减轻衰老的一些有害影响。”

此外，Signer教授也指出了这一抗体方案的一些潜在风险。Signer教授提出，抗体注射可能会缩小造血干细胞的总量，从而加剧克隆性造血的出现，也可能迫使造血干细胞出现代偿性地扩张，这就可能会导致相关癌症的进展。此外，淋巴祖细胞的过度产生可能也会增加老年群体罹患淋巴癌的风险。

到底这抗体疗法能否正式走上临床，帮助我们对抗那难熬的感冒咳嗽病菌感染，就要等待研究团队的后续报道了。

时光派点评

读完本文，从小就与感冒斗争、刚刚脱离肺炎危机的派派感到万分振奋，仿佛看到了根治自己这千疮百孔的“老身体”的关键方法。

在派派看来，本次研究提出的这套抗体方案和派派之前报道的CAR T消除衰老细胞的方案有异曲同工之妙，不知道未来是否有机会能看到两边的研究人员坐在一起，畅谈用“抗体针”“治疗”衰老的一天呢。

—— TIMEPIE ——

号外！全国首个“长寿极客联盟”持续招募中！为推动国内极客的交流分享、扩大长寿事业影响力，历经2年深度考察与筹备，时光派正式启动“长寿极客联盟”，邀请同行者们加入。2月我们成功开展了极客联盟环球之旅·新加坡站，5月时光派与长寿极客联盟会员将迎来2024年环球之旅的第二站里斯本和瑞士。我们还将定期线下沙龙、抗衰主题实践（冥想、轻断食），更有环球抗衰之旅（健康长寿中心、衰老研究所）等你解锁！（感兴趣的读者可发送极客简历至微信：timepie06）

推荐阅读 ：与光同行-时光派长寿极客联盟环球之旅，九大站点蓄势待发

推荐阅读 ：抗衰双城记，里斯本+瑞士长寿诊所深度游，环球极客之旅再启航

点击图片，立即购买

参考文献

[1]Ross, J.B., et al., Depleting myeloid-biased haematopoietic stem cells rejuvenates aged immunity. Nature, 2024.

[2]Sudo, K., et al., Age-associated characteristics of murine hematopoietic stem cells. The Journal of experimental medicine, 2000. 192(9): p. 1273-1280.

[3]Muller-Sieburg, C.E., et al., Myeloid-biased hematopoietic stem cells have extensive self-renewal capacity but generate diminished lymphoid progeny with impaired IL-7 responsiveness. Blood, 2004. 103(11): p. 4111-4118.

[4]Sieburg, H.B., et al., The hematopoietic stem compartment consists of a limited number of discrete stem cell subsets. Blood, 2006. 107(6): p. 2311-2316.

[5]Dykstra, B., et al., Long-term propagation of distinct hematopoietic differentiation programs in vivo. Cell stem cell, 2007. 1(2): p. 218-229.

[6]Beerman, I., et al., Functionally distinct hematopoietic stem cells modulate hematopoietic lineage potential during aging by a mechanism of clonal expansion. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2010. 107(12): p. 5465-5470.

[7]Pang, W.W., et al., Human bone marrow hematopoietic stem cells are increased in frequency and myeloid-biased with age. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2011. 108(50): p. 20012-20017.

[8]Dykstra, B., et al., Clonal analysis reveals multiple functional defects of aged murine hematopoietic stem cells. Journal of Experimental Medicine, 2011. 208(13): p. 2691-2703.

[9]Morrison, S.J., et al., The aging of hematopoietic stem cells. Nature medicine, 1996. 2(9): p. 1011-1016.

[10]Rossi, D.J., et al., Cell intrinsic alterations underlie hematopoietic stem cell aging. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2005. 102(26): p. 9194-9199.

[11]Min, H., E. Montecino-Rodriguez, and K. Dorshkind, Effects of aging on the common lymphoid progenitor to pro-B cell transition. The Journal of Immunology, 2006. 176(2): p. 1007-1012.

[12]Montecino-Rodriguez, E., B. Berent-Maoz, and K. Dorshkind, Causes, consequences, and reversal of immune system aging. The Journal of clinical investigation, 2013. 123(3): p. 958-965.

[13]Yang, D. and G. de Haan, Inflammation and aging of hematopoietic stem cells in their niche. Cells, 2021. 10(8): p. 1849.

[14]Signer, R.A. and S.J. Morrison, Mechanisms that regulate stem cell aging and life span. Cell stem cell, 2013. 12(2): p. 152-165.

[15]Ross, J.M., L. Olson, and G. Coppotelli, Mitochondrial Dysfunction and Protein Homeostasis in Aging: Insights from a Premature-Aging Mouse Model. Biomolecules, 2024. 14(2): p. 162.

[16]Beerman, I., et al., Proliferation-dependent alterations of the DNA methylation landscape underlie hematopoietic stem cell aging. Cell stem cell, 2013. 12(4): p. 413-425.

[17]Mann, M., et al., Heterogeneous responses of hematopoietic stem cells to inflammatory stimuli are altered with age. Cell reports, 2018. 25(11): p. 2992-3005. e5.

[18]Gulati, G.S., et al., Neogenin-1 distinguishes between myeloid-biased and balanced Hoxb5+ mouse long-term hematopoietic stem cells. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2019. 116(50): p. 25115-25125.