让癌细胞变回正常细胞！《自然》重磅：清除这个蛋白，有望逆转“无药可用”的癌症

▎药明康德内容团队编辑 

在肿瘤治疗中，一种常见策略是针对促癌蛋白研发针对性的药物，通过抑制这些促癌蛋白活性达到阻止肿瘤发展、清除肿瘤的目的。举例来说，KRAS突变是癌症中常见的突变之一，KRAS编码基因属于原癌基因，它发生变异后会促使细胞不受控制的增殖，而当下的KRAS靶向疗法研发则集中在KRAS抑制剂，以及针对KRAS的新型小分子药物领域，这些方法都是选择性关闭癌细胞的“增强器”。

但肿瘤的发生规律不是一成不变的，同样非常常见的一种情况是，原本抑制细胞异常增殖的蛋白缺失了，这些所谓的抑癌蛋白消失后同样可能会引起肿瘤发生。但这类肿瘤的治疗难点在于没有合适的靶点供药物来针对，因为抑癌蛋白丢失后，我们无法去靶向一个已经不存在的东西。

不过，圣裘德儿童医院的研究者发现，抑癌蛋白消失后会引起一系列的连锁反应，受到其影响的其他蛋白仍然可以被针对。他们在缺乏SMARCB1的横纹肌样瘤中找到了一种可针对靶点DCAF5，令他们意外的是，当DCAF5被清除后，癌细胞恢复到健康的细胞状态！这有望成为一种全新的肿瘤治疗思路。相关论文已经于近期发表在《自然》杂志上。

SMARCB1基因作为抑癌基因可以诱导细胞周期停滞、抑制染色体非整倍性，其编码的SMARCB1蛋白是ATP依赖性染色质调节复合体SWI/SNF的核心亚基，SWI/SNF复合体作为染色质重塑因子，在控制染色质结构、调节基因转录方面非常重要。

过往研究显示，具有抑癌作用的SMARCB1缺失现象在多种侵袭性癌症中都会存在。对横纹肌样瘤来说，SMARCB1缺失更加特殊，它是目前是已经鉴定出的横纹肌样瘤发生的唯一驱动突变，这也让治疗该类型肿瘤充满挑战。

在新研究中，作者借助癌症依赖性图谱项目（Cancer Dependency Map Project）对横纹肌样瘤进行了系统性分析，样本共含有14种SMARCB1突变的横纹肌样瘤细胞系。该方式长常用于探索癌细胞的遗传依赖性，作者发现，DCAF5对实验中的癌细胞生存是必需的，并且这种遗传依赖性只对SMARCB1缺失的细胞才存在。

实验中，研究者发现DCAF5充当了质量监管者的身份，它特别关注SWI/SNF的结构完整性。当SMARCB1缺失时，SWI/SNF就失去了一个关键亚基单位。此时DCAF5会察觉到，并且降解掉有缺陷的SWI/SNF，这一过程会关闭许多抑癌程序，是细胞癌变的关键。

▲DCAF5有望成为一种新的肿瘤治疗靶点（图片来源：参考资料[1]）

作者在癌细胞中敲除掉DCAF5之后，他们发现即使缺乏SMARCB1，SWI/SNF也会重新开始累积，并且相关下游基因程序会重新启动，癌细胞状态得到了逆转，癌细胞从一种过度增殖状态回到了健康、正常增殖的状态。而在横纹肌样瘤小鼠模型中，DCAF5被针对清除后，肿瘤就逐渐消失了。论文指出，这也表明SMARCB1缺陷的癌细胞想要不断发展，需要依赖DCAF5来实现。

新研究的发现让原本“无药可用”的肿瘤类型有了全新的靶点。根据小鼠的初步实验，针对性敲除或抑制DCAF5不会对健康造成明显副作用，也没有损伤健康细胞。因此，其可以成为未来一种全新的癌症治疗靶点，专门用于解决那些“无药可用”的SMARCB1缺陷癌症类型。

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