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（二）SMARCB1（INI1）缺失表达不一的肿瘤（Tumors With Variable Loss of SMARCB1 Expression） 临床特征：①上皮样恶性周围神经鞘瘤（Epithelioid malignant peripheral nerve sheath tumor，EMPNST）是一种罕见的MPNST，主要发生于成人，偶尔发生于6岁的儿童。②很多部位都可能受累，其中近一半的病例发生在下肢，大多数发生于真皮或皮下，少数发生于深部软组织或内脏。③它与经典型MPNST的区别主要体现在四个方面：某些病例源于先前存在的神经鞘瘤、与神经纤维瘤病关系不大、S100强而弥漫阳性、许多病例存在SMARCB1表达缺失。④临床上，EMPNST偶尔会发生转移并有致命的结局，有限资料表明总体预后似乎比经典型MPNST更好。组织学形态：①肿瘤由大小比较一致的中到重度异型的上皮样细胞组成，虽然很多其他肿瘤也可以显示局灶的上皮样细胞，但这些细胞在EMPNST中占多数；②局灶肿瘤细胞可呈梭形形态；③大多数肿瘤具有多结节结构，肿瘤小叶被纤维与纤维黏液样间质分隔；④上皮样肿瘤细胞胞质嗜酸性或嗜双色性、核空泡状，核仁明显；⑤核分裂象多少不等，平均为5个/HPF。可能有坏死。免疫表型：①免疫组化显示强而均匀的S-100阳性；②半数以上的病例表达GFAP，极少数病例表达EMA，但不表达细胞角蛋白；③黑色素细胞标志物Melan-A和HMB45阴性；④与大多数其他散发型和NF1相关的MPNST不同，EMPNST保留了H3K27me3染色，表明这些肿瘤与其他MPNST不同；⑤1/4到2/3病例存在SMARCB1的表达缺失。分子遗传学：①这种缺失表达背后的遗传学事件尚不清楚，但可能与22q11.3染色体上编码SMARCB1位点的物质丢失有关，该物质靠近22q12编码的NF2基因。鉴别诊断：①与上皮样神经鞘瘤的鉴别诊断具有挑战性，因为两者都显示很强的S-100阳性。一般来说，上皮样神经鞘瘤应表现出较少的核非典型性、缺乏非典型性核分裂象和坏死。②黑色素瘤可能在组织学上类似于EMPNST，但表达黑色素瘤相关蛋白Melan-A和HMB45，并保留SMARCB1染色。此外，EMPNST不含黑色素。③SMARCB1缺失的肿瘤，如近端型上皮样肉瘤和肌上皮癌也可以类似于EMPNST。强弥漫性S100染色可排除前者，缺乏细胞角蛋白和/或EMA染色有助于排除后者。图1：1例11岁女孩胸壁发生上皮样恶性周围神经鞘肿瘤。多形性肿瘤细胞，具有丰富的嗜酸性细胞质和梭形区（A）。S100呈强而弥漫阳性是该肿瘤的特征（B）。临床特征：①脊索瘤是发生于颅底和脊柱的恶性肿瘤，被认为源于脊索残余。主要发生于成人，肿瘤生长缓慢；也可发生于儿童的颈部和蝶枕区域；组织学形态：①儿童脊索瘤通常表现为侵袭性，可能具有非典型组织学特征，包括核分裂象活性增加，细胞异型性增强和细胞密度增加。②显微镜下，差分化的脊索瘤呈无规律的片状或形成不良的中到大的上皮样细胞结节，可能具有不同的横纹样特征。③胞质空泡可能存在，但往往不明显，坏死和核分裂象是常见的。细胞核可以是多形性的，核仁明显。与典型脊索瘤相比，细胞增多、粘液样背景减少、乳头状瘤较少。免疫表型：①虽然经典型脊索瘤表达SMARCB1，但差分化亚型SMARCB1表达缺失；②差分化脊索瘤的瘤细胞核表达brachyury，而只有7%的非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤表达brachyury；③除了brachyury外，差分化脊索瘤还表达广谱细胞角蛋白、EMA、S-100和波形蛋白。分子遗传学：①与非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤相比，脊索瘤中SMARCB1表达缺失更常见的原因是缺失而不是点突变。鉴别诊断：Brachyury阳性是区分差分化脊索瘤与横纹肌样瘤或非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤和其他缺陷性表达肿瘤的关键因素。图2：4岁女孩颅底发生的差分化脊索瘤，肿瘤为实性结构，细胞呈“空泡状”透明，具有上皮样特征（A和B），细胞核brachyury阳性（C），SMARCB1表达缺失。临床特征：①在成人，肌上皮肿瘤通常发生在唾液腺，通常是良性的。相反，儿童肌上皮性肿瘤很少见，通常发生于四肢和躯干的软组织，并且可能具有侵袭性，约65%的病例为恶性。②转移部位包括肺、淋巴结、软组织、大脑、皮肤和骨骼。恶性肌上皮肿瘤称为肌上皮癌。组织学形态：①肌上皮癌和恶性横纹肌样瘤在组织形态学上有相当多的重叠；鉴于其罕见性、异质性的组织学表现，儿童肌上皮癌的诊断具有很大的挑战。大多数肿瘤的特征是混合生长模式和多变的细胞学特征。②肿瘤通常具有多结节结构，比较一致的表现是上皮样细胞伴中度到重度核异型性、泡状核、明显的核仁和丰富的嗜酸性细胞质。③肿瘤细胞可呈小梁状、实片状和巢状分布，肿瘤细胞也可呈梭形或圆形。④其他肌上皮细胞类型（浆细胞样、透明细胞和梭形细胞）也可存在。⑤核分裂象可能很常见。良性肌上皮瘤很少发生坏死，但常发生于肌上皮癌。⑥肌上皮癌通常有黏液样到透明样背景，也可有异源性间叶成分，如软骨、骨和脂肪，以及局灶导管分化。免疫表型：①肌上皮癌和恶性横纹肌样瘤在免疫表型上有一定的重叠，良性肌上皮瘤并不表现为SMARCB1表达缺失；②SMARCB1表达缺失在儿童病例（40%）明显比成人病例（10%）更常见；③肌上皮癌的免疫组化标志是上皮标志物和S100的共同表达。超过90%的病例表达广谱细胞角蛋白（CAM5.2或AE1/AE3），而EMA的表达较少（19%到66%）；④大约一半病例表达GFAP；⑤肌源性标记物的表达不一，但绝大多数病例不表达Desmin；大部分病例弱表达calponin；⑥也可不同程度表达CD10和SMA；⑦未见弥漫性CD99膜染色模式。分子遗传学：①大约45%的软组织和骨的肌上皮肿瘤发生EWSR1基因融合，伙伴基因包括ZNF444, PBX1, KLF17, POU5F1和PBX3。②很少病例中，FUS可以替代EWSR1作为一个易位伙伴。③POU5F1易位可能与胞质透亮的巢状上皮样细胞有关，而PBX1易位可能与硬化背景下的梭形细胞有关。④在最近一项对EWSR1易位阴性肌上皮癌的研究中发现，3/5的病例存在SMARCB1基因纯合缺失，这表明SMARCB1基因异常可能是这些肿瘤的另一种致瘤机制。鉴别诊断：肌上皮癌最应与骨外黏液样软骨肉瘤（extraskeletal myxoid chondrosarcoma，EMCS）进行鉴别，因为两者具有相似的组织学特征，都可能存在EWSR1基因易位，且上皮标志物与S100阳性可能重叠。虽然EMCS主要发生于成人，但也曾在儿童病例中出现过。通常，两者如何区分的问题可以通过分子手段解决，因为不同于肌上皮癌，几乎所有EMCS病例都有一个NR4A3基因重排列，可以通过FISH检测。在大多数病例中NR4A3与EWSR1基因融合，其他融合伙伴基因包括TAF15、TCF12和TFG。虽然在一项研究中有4例ECMS不表达SMARCB1，但尚不清楚ECMS是否应列入SMARCB1缺陷性肿瘤名单，因为这4例ECMS缺乏NR4A3基因重排。在最近的一项EMCS研究中，5例具有横纹样形态特征的ECMS表达SMARCB1，进一步怀疑具有横纹样特征的ECMS是否真的是SMARCB1缺陷性肿瘤。图3：1岁男孩心脏肌上皮癌：A和B异质性组织学表现，肿瘤细胞呈小叶、巢状、实性片状，伴有纤维分隔和黏液样区域。S100弥漫性强阳性表达（C）。（4）鼻窦癌（sinonasal carcinoma）最近，报道了少量SMARCB1表达缺失的鼻窦癌。虽然主要见于平均年龄在50多岁的成年人，但也有2例发生于青少年的病例报道。SMARCB1表达缺失的鼻窦癌在组织学上主要表现为基底样或浆细胞/横纹样形态，偶尔肿瘤也有腺体分化。基底样肿瘤类似基底样鳞状细胞癌、鼻窦未分化癌或其他“小蓝圆细胞”肿瘤。没有一例有鳞状细胞分化。除了SMARCB1缺失外，几乎所有的病例表达CKpan，并且迄今为止所有的病例NUT、HPV和EBV均为阴性。它们似乎具有侵略性，在迄今为止报道的最大病例数中，超过一半的患者死于这种疾病。（三）SMARCB1（INI1）表达减少（减弱）的肿瘤 （1）滑膜肉瘤 临床特征：①滑膜肉瘤占儿童肉瘤的5%～10%。可以发生在任何年龄，从新生儿到极高年龄，高峰年龄是青少年和年轻成人。②最常见的部位是四肢深部软组织，但也可出现在其他解剖部位，包括内脏器官和头颈部。甚至可能发生在骨骼、神经或颅内。③肿瘤生长缓慢，症状可能在诊断前很多年就出现。诊断时肿瘤通常较大，最大直径为3～10厘米，但也有较小的肿瘤，主要发生于浅表部位。最近的一项欧洲前瞻性临床试验研究发现该疾病5年总生存率为91%。最常见的转移部位是肺和胸膜。组织学分级、肿瘤大小（5cm）和存在转移性疾病与较差的生存率相关。组织学形态：①在其经典型的组织学模式中，滑膜肉瘤表现为梭形细胞和上皮腺体成分的浸润双相型模式。②在儿童病例中更常见的是单相模式，没有腺体形成。单相型滑膜肉瘤由细胞密度较高、紧密排列的梭形细胞束组成，常呈鱼骨样或纤维肉瘤样排列。这些肿瘤很少显示核栅栏状。肿瘤细胞胞质稀少，拉长的空泡状状核，核仁不明显。③通常很少有间质，虽然在某些情况下间质可以是胶原或黏液样。可能有囊性变。④双相型滑膜肉瘤由梭形细胞束（类似于单相型）和多少不等的腺体组成。这些上皮结构从分化良好的腺体到分化较差的实性上皮区域。与分化的恶性外周神经鞘瘤相比，滑膜肉瘤的腺上皮中未发现杯状细胞。钙化灶可以在多达1/3的滑膜肉瘤中看到，并且可能广泛存在。⑤分化程度较低的滑膜肉瘤可能呈现小圆细胞形态或主要为上皮样形态，这给诊断带来了挑战，尤其是需要和恶性外周神经鞘瘤和尤文氏肉瘤进行鉴别。免疫表型：①绝大多数单相和双相型滑膜肉瘤表达广谱角蛋白，如AE1/AE3和CAM5.2，和/或EMA，以及波形蛋白和bcl-2。②值得注意的是，细胞角蛋白和EMA染色可能是斑片状和局灶性的，在小活检标本中可能没有。③大约1/3病例表达S100，较多病例表达NY-ESO-1，超过一半病例CD99呈细胞质阳性。④TLE1核表达是滑膜肉瘤非常敏感的标记物，在90%以上的病例中存在。然而，TLE1对滑膜肉瘤的特异性不高，在很多非滑膜肉瘤的疾病中也有表达，如30%的恶性外周神经鞘瘤和100%的神经鞘瘤表达TLE1。许多类似于滑膜肉瘤的疾病仅表现出较弱的TLE1表达，而滑膜肉瘤中则表现出较强的TLE1表达，通常滑膜肉瘤中超过50%的细胞核呈强阳性。因此，大于50%的肿瘤细胞核中中度到强表达TLE1对诊断滑膜肉瘤是有帮助的。⑤与前面描述的肿瘤不同，滑膜肉瘤的典型特征是SMARCB1表达从完全保留到弱表达（最常见）到几乎完全丢失。最近的一些研究表明，无论何种形态亚型，88%～94%的滑膜肉瘤中存在SMARCB1免疫组化反应减弱或或缺失。滑膜肉瘤中SMARCB1表达减少是一个涉及融合蛋白和SMARCB1相互作用的表观遗传学发现。野生型SS18是SWI/SNF染色质重塑复合物的重要组成部分，滑膜肉瘤融合蛋白SS18-SSX与野生型SS18竞争复合物的组装，导致缺乏SMARCB1的结构改变，因此免疫组化减少了SMARCB1的表达。值得注意的是，SMARCB1表达状态似乎不能预测肿瘤的生物学行为。分子遗传学：①诊断滑膜肉瘤的金标准是其特征性融合的分子表现。至少95%的滑膜肉瘤存在t（X；18）（p11.2；q11.2）易位,在SS18基因（以前称为SYT）18号染色体上是并列的 X染色体上的SSX基因，大多数基因融合涉及SSX1和SSX2,罕见病例涉及SSX4的融合。这种易位似乎是特异性的，与其他类型的肿瘤无关。融合伙伴（SSX1 vs SSX2）与形态学模式相关，SSX1几乎总是双相型滑膜肉瘤，而SSX2几乎是单相型滑膜肉瘤。鉴别诊断：①具有单一梭形细胞形态的滑膜肉瘤需要与纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、恶性外周神经鞘瘤、鼓励性纤维性肿瘤和梭形细胞癌进行鉴别；②具有双相上皮和和梭形细胞时较易诊断，当肿瘤发生在特殊或非常罕见的部位时，可能需要与癌肉瘤、腺性恶性外周神经鞘瘤和恶性间皮瘤进行鉴别；③当肿瘤主要由小圆细胞组成时需要与尤文肉瘤、恶性横纹肌样瘤等小圆细胞进行鉴别。图4 滑膜肉瘤的各种形态学表现：双相模式（A）、单相模式（B）；不同滑膜肉瘤病例中可见SMARCB1染色模式不一（C-F），从完全丧失（C）、SMARCB1弱阳性（D）到SMARCB1弥漫性阳性（E）。梭形细胞成分染色阴性，腺上皮成分阳性（F）。
[1] 临床病理诊断与鉴别诊断---儿童疾病.人民卫生出版社，2020.[2] SMARCB1-deficient Tumors of Childhood.Pediatric and Developmental Pathology.[3] Agaram NP, Zhang L, Sung YS, Singer S, Antonescu CR. Extraskeletal myxoid chondrosarcoma with non-EWSR1-NR4A3 variant fusions correlate with rhabdoid phenotype and high-grade morphology. Hum Pathol. 2014;45:1084–1091.[4] Kohashi K, Oda Y, Yamamoto H, et al. SMARCB1/INI1 protein expression in round cell soft tissue sarcomas associated with chromosomal translocations involving EWS: a special reference to SMARCB1/INI1 negative variant extraskeletal myxoid chondrosarcoma. Am J Surg Pathol. 2008;32:1168–1174.
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