 
摘要 恶性周围神经鞘膜瘤（MPNST）是一种罕见的侵袭性肉瘤。MPNST 的上皮样变体具有独特的形态和免疫表型，当它出现在不寻常的位置时，这可能是一个诊断挑战。了解这些形态实体对于做出准确诊断至关重要。在这里，我们报告了一例涉及肝脏的上皮样 MPNST。肿瘤显示横纹肌形态和不寻常的免疫表型。该报告还讨论了这种罕见疾病的组织病理学特征、分子改变和鉴别诊断。 一.引言 上皮样恶性周围神经鞘膜瘤（EMPNST）是一种罕见的肉瘤，由 McCormack 等人于 1954 年首次描述。并被认为是恶性周围神经鞘膜瘤 (MPNST) 的一种变异型。EMPNST 和 MPNST 均来源于外周神经雪旺氏细胞，但在形态、免疫表型和分子生物学方面存在差异。两者的治疗在很大程度上保持不变，结合完全切除和阴性切缘，加或不加放射治疗。也可以考虑化疗，但效果微乎其微 。 EMPNST 最常好发下肢和躯干。尽管已报道内脏受累，但肝脏受累极为罕见。EMPNST 的诊断主要依赖于形态学和免疫组化结果。当上皮样恶性周围神经鞘瘤发生在不寻常的位置（包括肝脏）时，可能会带来重大的诊断挑战。意识到这种罕见的实体对于区分其他更常见的形态学模仿物并做出准确的诊断至关重要。为了帮助外科病理学家，我们提出了一个涉及肝脏的独特 EMPNST 病例。我们将讨论这种罕见疾病的形态学和免疫组化特征以及鉴别诊断。 二.临床病史 一名 20 岁女性，因呼吸急促和背痛 5 个月就诊。实验室结果显示血红蛋白浓度正常，小红细胞增多症（血红蛋白 12.4 g/dL，正常 12.1-15.7 g/dL，平均红细胞体积 80 FL，正常 82-99.6 FL），血小板减少症（血小板 117 × 103 /UL，正常 140 - 440 × 10 3/UL)、C 反应蛋白升高 (113.2 mg/L, 正常 < 4.9 mg/L)、血清白蛋白低 (3.1 g/dL, 正常 3.5-5.2 g/dL)、碱性磷酸酶升高 (235 U/L,正常 35-104 U/L），正常肝酶（AST 和 ALT），正常乳酸脱氢酶（201 U/L，正常 135-225 U/L），升高的 CA125（69 U/L，正常 <34 U/L ) 和微量蛋白尿 (30 mg/dL)。胸部和腹部的 CT 扫描显示 T12 椎体、L5 椎体、骶骨和右髂骨多处溶解性和硬化性病变，最大尺寸范围为 0.8 至 3.7 厘米（放射学图像不可用）。肝脏似乎被与大量腹水相关的最大尺寸达 11.0 cm 的无数肿块所取代。在双肺中发现了一些直径达 0.5 cm 的散在肺结节，与右肺不张和胸腔积液有关。锝 99 m SPECT/CT 骨扫描显示在前面提到的溶解性骨病变中吸收，表明高度怀疑骨转移。根据可用的临床信息，患者没有任何肿瘤的既往史，包括神经鞘瘤或神经纤维瘤。 三.病理学特征 单次肝穿刺活检显示为纯粹由上皮样细胞组成的恶性肿瘤。肿瘤显示位于纤维基质中的肿瘤细胞簇和条索（图1(a)和1(b)）。瘤细胞呈圆形至多角形，胞浆丰富，嗜酸性。细胞具有中度至重度异型性，核不规则，染色质成块和/或泡状，核仁明显。很容易观察到有丝分裂，包括非典型有丝分裂。值得注意的是，大多数肿瘤细胞中都存在横纹肌样形态，其特征是具有明显核仁的大偏位泡状核和丰富的嗜双性细胞质（图1(c)和1(d)）。不存在异源/化生成分的证据。肿瘤细胞对 S100 和 SOX10 呈弥漫性强阳性（图2(a)和2(b)）。SMA (图 2(c)) 和SyN呈弱阳性。黑素细胞分化的免疫组织化学染色均为阴性：melan-A、HMB-45 和酪氨酸酶tyrosinase。肿瘤细胞阴性：OSCAR pankeratin, AE1/AE3 pankeratin, chromogranin, trypsin, keratin 7, keratin 20, CDX2, estrogen receptor, PAX8, GATA3, myogenin, MYOD1, CD31, CD34, ERG, desmin, c-KIT, 和DOG-1。SMARCB1 / INI1 表达在肿瘤细胞中丢失但保留在基质细胞中，表明良好的阳性内部对照（图 2(d)）。SMARCA4/BRG1 被保留。还进行了与 EWSR1 基因区域的分离探针的荧光原位杂交，并且对于 EWSR1 基因重排是阴性的。
图1.（a，b）上皮样恶性周围神经鞘膜瘤，在粘液样背景下表现出巢状和索状结构（H&E，200x）。(c, d) 单个肿瘤细胞呈现横纹肌样形态，具有偏位的细胞核和明显的核仁 (H&E, 400x)。
图2.上皮样恶性周围神经鞘膜瘤 S100 呈弥漫性强阳性（a，100x），SOX10 染色呈阳性（b，100x），SMA呈弱阳性（c，100x），SMARCB1/INI1 缺失并保留在良性间质细胞（d，100x）。 四.临床随访 不幸的是，患者失访，没有关于治疗或结果的信息。 五.讨论 EMPNST 是一种罕见的肉瘤，被认为是 MPNST 的一种变体，其组织病理学差异见（表1）。EMPNST 具有均等的性别分布，最常见于 6 至 80 岁的广泛年龄范围的 3 或 40 岁。最常见的起源部位是下肢，其次是上肢、躯干和筋膜下部位，如回肠、前列腺、胸膜、纵隔和腹膜后 。大多数病例发生在皮下组织，而不是深部或内脏部位。EMPNST 可在切除部位和远处转移部位发生复发，报告的部位包括肺、骨、脑、淋巴结和肾上腺。肝脏是间充质肿瘤/肉瘤的常见部位，包括血管肉瘤、上皮样血管内皮瘤和胃肠道间质瘤。然而，EMPNST 累及肝脏是极其罕见的发现。在明尼苏达州罗切斯特市的梅奥诊所对病理学数据库进行了为期十年的搜索，结果显示没有其他累及肝脏的 EMPNST 内部病例。由于这种肿瘤在肝脏中的罕见性以及与其他实体的显著形态学和免疫组织化学重叠，所以准确诊断可能具有挑战性。
EMPNST 的特点是主要是上皮样细胞形态学和频繁的多分叶生长模式。肿瘤表现出多种形态学特征，包括局限性实性片状生长模式、显著的纤维粘液样基质、显著的多核巨细胞、透明细胞形态、核包涵体、血管周围的旋涡和异源/化生成分，如软骨或骨 。正如在我们的案例中所见，横纹肌细胞形态学也已在少数病例中得到报道 。 Schaefer 等人最近阐明了 EMPNST 的分子生物学。证明肿瘤抑制基因SMARCB1/INI1失活突变存在于与 SMARCB1/INI1 免疫组化缺失相关的 EMPNST 的大多数 (75%) 。SMARCB1/INI1 的缺失会导致异常的 SWItch 蔗糖不可发酵 (SWI/SNF) 复合物阻止正确的染色质重塑。此外，不受抑制的 EZH2 甲基转移酶过度活性是由 SMARCB1/INI1 失去拮抗作用造成的。在上皮样肉瘤（也是 SMARCB1/INI1 缺陷型）和 SMARCB1/INI1 缺陷型横纹肌样瘤患者中使用 EZH2 抑制剂的研究显示生存率提高 。因此，EZH2 抑制剂可能对 EMPNST 有益，但需要进行测试以确定对 EMPNST 患者的益处。目前尚无其他靶向疗法对 EMPNST 患者有益。 在没有SMARCB1/INI1失活突变的病例中，检测出NF1、NF2、CDKN2A和TP53的突变。染色体拷贝数变异也通过二代测序鉴定，染色体 22q 缺失，这是SMARCB1/INI1基因的位置。染色体 22q 缺失是 50% 的 EMPNST 病例中最常见的染色体畸变。EMPNST 在SUZ12和EED中缺乏失活突变，转化为保留的 H3K27me3 表达，而 MPNST 中 50% 的 H3K27me3 缺失 。从分子分析和临床病理学特征中值得注意的是，与 MPNST 相比，EMPNST 与 1 型神经纤维瘤病的关联很少见。 EMPNST 的鉴别诊断包括几个具有形态学和免疫表型相似性的实体（表 2）。恶性黑色素瘤在形态学上可以模仿任何肿瘤，但与 EMPNST 相比，通常具有更多的细胞学异型性，因此考虑黑色素瘤并使用适当的免疫染色（包括 melan-A、HMB-45 和 MiTF）排除它总是很重要的。重要的是要记住，EMPNST 和黑色素瘤都会对 S100 和 SOX10 呈阳性。然而，EMPNST 对更特异的黑色素细胞标志物如 melan-A、HMB-45 和 MiTF 呈阴性，而大多数恶性黑色素瘤呈阳性。另一种用于区分 EMPNST 与黑色素瘤的重要免疫染色剂是 SMARCB1/INI1，它保留在黑色素瘤中，但在 50-70% 的 EMPNST 中不存在 。
肌上皮癌在形态学上与 EMPNST 相似，在粘液样和/或纤维间质的背景下都具有上皮样肿瘤细胞的巢/条索。甚至已经报道了肌上皮癌中的横纹肌形态使组织学重叠进一步复杂化 。此外，这两个实体具有相似的免疫表型，具有 S100 的表达和 SMARCB1/INI1 的缺失。然而，50% 的肌上皮癌具有EWSR1重排与PBX1、ZNF444或POU5F1，这在 EMPNST 中未见，因此细胞遗传学对于区分这两个实体非常有用 。此外，肌上皮癌比 EMPNST 更常表达细胞角蛋白和 p63（肌上皮标志物），这也可能有助于区分这两种实体，特别是在没有EWSR1重排的肌上皮癌病例中。 恶性横纹肌样瘤，如果发生在中枢神经系统中，也称为中枢神经系统的非典型畸胎样/横纹肌样瘤，由于其标志性的横纹肌样形态和缺乏 SMARCB1/INI1 表达而被包括在鉴别范围内 。恶性横纹肌样瘤通常显示片状 S100 阳性，而 EMPNST 具有强且弥漫性 S100 阳性表达 。年龄和细胞角蛋白表达也可能有助于区分恶性横纹肌样瘤和 EMPNST，因为前者通常发生在小于或等于 3 岁的儿童中，并以细胞角蛋白为标志，而 EMPNST 通常出现在 3 岁或 40 岁，并且细胞角蛋白阴性。细胞遗传学和突变分析可能无助于区分这两个实体，因为它们都具有SMARCB1/INI1的失活突变和 22q 的染色体畸变 。 恶性胃肠道神经外胚层肿瘤也应纳入 EMPNST 的鉴别诊断。在组织学上，恶性胃肠道神经外胚层肿瘤可出现破骨样巨细胞，这可能是诊断的线索，但有些病例可能没有破骨样巨细胞。免疫组织化学上， SMARCB1/INI1 保留在恶性胃肠道神经外胚层肿瘤中，这是一个有用的特征，在细胞遗传学上，该实体显示EWSR1与CREB1、ATF1和其他未知基因伴侣的重排 。 最后，上皮样肉瘤可以在组织学上模拟 EMPNST，甚至可以显示横纹肌样形态 。由于染色体 22q 上SMARCB1/INI1基因的缺失， SMARCB1/INI1 缺失在经典型和近端型的上皮样肉瘤中也很常见（大约 90%），这使得这两种实体之间的区别变得困难。然而，与EMPNST相比，上皮样肉瘤中S100和SOX10阴性以及细胞角蛋白阳性，免疫组化可以帮助区分这两种实体。 六.结论 在这里，我们介绍了一个独特的 EMPNST 病例，该病例在肝脏中具有横纹肌样形态。鉴于与其他恶性肿瘤的显著形态学和免疫表型重叠，确定该肿瘤的诊断可能具有挑战性。然而，在免疫组织化学和细胞遗传学的帮助下，可以阐明正确的诊断。 |
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