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抑癌基因SMARCB1/INI1编码的SMARCB1/INI1蛋白是ATP依赖性SWI/SNF染色质重塑复合物的核心亚单位蛋白之一。 SMARCB1/INI1基因失活导致INI1蛋白表达缺失，是软组织肿瘤中最常失活的亚单位。SMARCB1/INI1异常表达被分为三种模式：完全缺失、镶嵌表达和表达降低。 本文整理了不同异常表达的INI1缺陷性肿瘤临床特征、形态学、免疫组化和分子遗传学特征，希望可以为临床病理医生提供实用指导。 SMARCB1/INI1的结构和功能 SMARCB1/INI1基因位于染色体22q11.2，与EWS基因(22q12.2)位于同一染色体22q上，与NF2位点相邻，含9个外显子，蛋白相对分子质量为4.7×104。 SMARCB1/INI1在正常细胞的细胞核中普遍表达。其通过转录调节细胞周期、增殖和分化，发挥肿瘤抑制作用[1]。
SMARCB1/INI1的肿瘤抑制活性所涉及的靶基因和通路。/文献1 研究证实，SMARCB1可调节CyclinD1/CDK4信号的激活，抑制RB靶基因，参与c-myc相关转录程序的调节。SMARCB1/INI1可通过与c-myc的结合活化c-myc家族复合物，启动基因转录[1]。SMARCB1/INI1通过p16INK4a-Rb-E2F通路调节染色体稳定性，SMARCB1/INI1缺陷亦可导致WNT信号通路异常激活，提示其在肿瘤抑制方面发挥一定的作用[1]。 SMARCB1/INI1完全缺失的肿瘤 高度恶性的中枢神经系统(CNS)肿瘤，常见于婴幼儿，是3岁以下儿童最常见的CNS恶性肿瘤，占儿童CNS肿瘤的1%~2%，也可发生于儿童和成人[2]。    左右滑动查看更多 A. 假乳头状生长模式，类似脉络膜丛癌。B. AT/RT生长进入脉络膜丛。C. 横纹肌样细胞学特征。/文献3 AT/RT在CNS中常发生于幕下区，组织学表现为横纹肌样区域中等~大细胞混杂排列，细胞松散、黏附性差，部分病例可见由原始小圆细胞组成，需与CNS原始神经外胚层肿瘤(PNET)或髓母细胞瘤进行鉴别[4]。 免疫表型： INI1核表达完全缺失，表达CKpan、vimentin、EMA、Syn及GFAP。约40%病例表达Claudin-6，提示预后良好[5]。 AT/RT的三个分子亚群具有明显的DNA甲基化特征、基因表达谱和临床特征，三者的病理学特征存在差异，不同亚型对预后及治疗有提示作用[6]。 部分AT/RT存在BRAF V600E突变，后者可为BRAF V600E靶向抑制剂治疗AT/RT提供依据[7]。 一种罕见的软组织肉瘤，类似肉芽肿性疾病、癌和滑膜肉瘤。多见于成年男性，临床表现为无痛、生长缓慢的软组织肿物，具有局部侵袭性。    左右滑动查看更多 典型上皮样肉瘤。A.位于真皮表面的肿瘤，呈结节状生长，类似肉芽肿。B.高倍显微镜中的肿瘤细胞上皮样，只有轻度细胞异型性。C.SMARCB1 IHC阴性/文献8 低倍镜下ES呈结节状或小叶结构，可见坏死性“肉芽肿”结构，多个结节可融合呈“地图状”，坏死周围可见上皮样细胞围绕，肿瘤细胞轻度异型性，核分裂象易见[4]。 免疫表型： 表达CKpan和EMA，偶可表达MSA、SMA、S100等，50%~70%病例表达CD34，有助于与转移癌鉴别。 研究发现，INI1失活在ES发挥重要的致瘤作用。也有文献报道少数ES中SMARCB1/INI1并未缺失，部分病例可出现其他SWI/SNF亚单位成员，如SMARC4、SMARC2等[9]。 鼻腔鼻窦未分化癌(SNUC)亚型，一种高度侵袭性且异质性较强的恶性肿瘤，占鼻腔鼻窦癌的2.7%~7%[10]。 SDSC以SMARCB1/INI1核表达缺失为特征，发病年龄19~89岁，男性稍多见，临床表现包括鼻塞、鼻出血、头痛、复视等[11]。肿瘤最常发生于筛窦区，其次为鼻腔，侵犯邻近鼻窦、眼和前颅底，并可生长至颅内硬膜外或硬膜下。
A:肿瘤细胞片状分布，核仁明显、核分裂易见;B:偶见横纹肌样肿瘤细胞;C:免疫组化结果显示肿瘤细胞表达CK18;D:免疫组化结果显示肿瘤细胞表达EMA;E:INI1肿瘤细胞核表达缺失，非肿瘤细胞核阳性表达;F:Ki-67增殖指数较高。/文献12 病理组织学包括基底细胞样、横纹肌样、嗜酸细胞样及肉瘤样，以基底细胞样最多见，肿瘤细胞呈巢、片状或乳头状分布，间质纤维组织增生[4]。 免疫表型： 以SMARCB1/INI1核表达缺失和上皮性免疫组化标志物弥漫表达为特征，NUT、EBV、HPV均不表达。 大多数SDSC患者发现时已为晚期，比SNUC患者预后更差，平均生存期为24个月，SNUC转移率高，但SDSC更易转移至肺。 罕见的神经鞘瘤亚型，大多为散发型，年龄14~80岁，男性稍多见。好发于四肢浅表软组织，少数发生于躯干[13]。
上皮样恶性周围神经鞘肿瘤。A.多形性肿瘤细胞，具有丰富的嗜酸性细胞质和梭形区。B.S100强阳性和弥漫阳性，是肿瘤的特征。图/文献14 镜下由上皮样施万细胞组成，呈小簇状、束状或单个散在分布，间质黏液样变，部分病例可有梭形细胞成分。约1/3病例存在经典型神经鞘瘤的形态[4]。 免疫表型： S100、SOX10呈一致表达，部分病例SMARCB1/INI1表达缺失。部分病例表达GFAP，不表达EMA、HMB-45。约42%的上皮样神经鞘瘤SMARCB1/INI1表达缺失[15]。 罕见的恶性间叶性肿瘤，好发于四肢深部软组织，多见于成人，中位年龄50岁，男女比为2:1[16]。
骨外黏液样软骨肉瘤的HE及BAF47免疫组织化学特征。 A.可见由不同厚度纤维间隔分隔的多结节结构，肿瘤细胞卵圆形或短梭形，在丰富的黏液样基质中呈条索状排列。 B.免疫组化:肿瘤细胞无细胞核表达，而浸润的淋巴细胞有免疫反应性。 C.横纹肌样细胞胞质包涵体明显。 D.免疫组化显示肿瘤细胞无细胞核表达，而浸润的淋巴细胞具有免疫反应性。 E.肿瘤细胞也相互连接形成索状结构。 F.免疫组织化学:肿瘤细胞弥漫阳性表达BAF47。 图/文献17 组织学表现为由纤维间隔分隔的多结节状，肿瘤细胞圆形或卵圆形，核仁不明显，胞质嗜酸性，核分裂象少见，间质黏液样或软骨黏液样，肿瘤细胞呈缎带状，上皮样条索状及梁状分布，部分肿瘤细胞可呈横纹肌样形态[4]。 免疫表型： 20%~50%的EMS病例中表达S100蛋白，不表达CK、EMA，具有横纹肌样形态的病例SMARCB1/INI1表达缺失，约占EMS的20%[18]。 EMS属于低~中度恶性肿瘤，约50%患者可发生转移，5年和10年生存率分别为91%和84%。老人、富于细胞且具有明显异型性以及具有横纹肌样形态者，均提示预后不良[4]。 脊索瘤是一类罕见侵袭性的骨肿瘤，发生于中轴骨，尤其是颅底和脊椎/骶骨，推测起源于胚胎脊索残余[19]。 SMARCB1/INI1缺失性PDC是新近报道的恶性肿瘤，研究认为其属于具有脊索分化的差分化肿瘤，WHO(2020)软组织与骨肿瘤分类将PDC归类为脊索瘤的罕见亚型。 经典型脊索瘤常保留SMARCB1/INI1核表达，而PDC则常存在 SMARCB1/INI1缺失[4]。
差分化脊索瘤，肿瘤为实性结构。A和B.具有上皮样特征的“泡状”透明细胞。C.brachyury核阳性染色。D. SMARCB1表达缺失。 图/文献20 SMARCB1/INI1缺失性PDC好发于儿童，颅内斜坡位置组织学表现为上皮样细胞或横纹肌样肿瘤，呈小叶状或实性片状分布，79%病例缺乏空泡状细胞，无软骨样基质或无细胞外黏液样基质，少数病例可出现腺泡状或梭形细胞，呈漩涡状排列，类似脑膜瘤。 免疫表型： PDC具有经典脊索瘤的典型免疫表型特征，上皮性标志物和Brachyury呈强表达，部分病例S100局部表达，SMARCB1/INI1表达缺失，部分病例伴EWSR1共缺失。 运用Brachyury抗体可鉴别PDC、AT/RT或MRT。PDC患者手术效果不佳，预后差[21]。 SMARCB1/INI1镶嵌表达的肿瘤 OFMT属于分化方向不确定的罕见骨和软组织肿瘤，显示部分施万细胞和（或）软骨分化。 OFMT患者多为成人，中位年龄约50岁，临床表现为无痛的、边界清晰、坚硬的结节[22]。
1.肿瘤呈结节状，质硬，切面灰白，呈黏液胶冻状，其外似被包膜。 2.镜下肿物表面见纤维性假包膜，其内见一层不连续骨壳。 3.瘤组织被纤维分割成小叶结构。 4.小叶内瘤细胞呈巢状、条索状或纤细网格状排列，可见明显的黏液样或胶原样间质。 5.瘤细胞呈圆形、卵圆形或短梭形，胞质淡染，瘤细胞间质黏液样或胶原样，富于血管。 6.细胞密度增高，核质比增高，核有异型性，核分裂可见（箭头）>2个/50HP。 7.肿痛中心部位见不规则骨样基质。8.S100蛋白在瘤细胞胞膜及胞质中呈阳性 图/文献23 根据其大小、核分裂象、细胞组成和有丝分裂活性，可分为经典型、非典型或恶性OFMT（临床罕见）。 免疫表型： vimentin(100%)、S100(94%)、CD10(79%)及CKpan(13%)， SMARCB1/INI1表达缺失，约74%的OFMT(包括恶性OFMT)中存在SMARCB1/INI1缺失，呈“镶嵌模式”表达[4]。
细胞类型主要包括梭形细胞、上皮样细胞、混合细胞型 胃间质瘤细胞。图/文献24 消化系统最常见的间叶源性肿瘤，好发于胃和小肠，年龄55~65岁，无明显性别差异。 GIST起源于胃肠道间充质细胞，最常见的发病机制是受体酪氨酸激酶的突变。研究证实，约85%的GIST与KIT、PDGFRα基因突变有关。 免疫表型：表达CD117、DOG1及CD34等。 研究发现，约50%的GIST病例存在SMARCB1/INI1蛋白的镶嵌模式表达[25]。 SMARCB1/INI1表达降低的肿瘤 SS临床较少见，占软组织肉瘤的5%~10%。好发于大关节附近软组织，也可发生于肺、胸膜、腹腔等部位。
滑膜肉瘤的各种形态学表现：A.双相模式、B.单相模式、C.SMARCB1完全丧失、D.SMARCB1弱阳性。E.SMARCB1弥漫性阳性。F.梭形细胞成分阴性，腺上皮成分阳性。图/文献27 一种具有上皮和间叶双相分化的软组织恶性肿瘤，包括四种主要的组织学亚型：单相上皮型、梭形细胞型、双相型和差分化型。 免疫表型： 表达CKpan、EMA、CD99、BCL2等，S100及TLE-1不同程度表达，部分病例SMARCB1/INI1缺失表达。此外，SS18-SSX融合特异性抗体均为SS灵敏性和特异性高的标志物。  参考文献： [1]Kohashi K, Oda Y. Oncogenic roles of SMARCB1/INI1 and its deficient tumors. Cancer Sci. 2017 Apr;108(4):547-552. doi: 10.1111/cas.13173. Epub 2017 Apr 12. PMID: 28109176; PMCID: PMC5406539. [2]Liu YL, Tsai ML, Chen CI, Yar N, Tsai CW, Lee HL, Kuo CC, Ho WL, Hsieh KL, Tseng SH, Miser JS, Chang CY, Chang H, Huang WC, Wong TT, Wu ATH, Yen YC. Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumor in Taiwan: A Nationwide, Population-Based Study. Cancers (Basel). 2022 Jan 28;14(3):668. doi: 10.3390/cancers14030668. PMID: 35158938; PMCID: PMC8833760. [3]Pawel BR. SMARCB1-deficient Tumors of Childhood: A Practical Guide. Pediatr Dev Pathol. 2018 Jan-Feb;21(1):6-28. doi: 10.1177/1093526617749671. Epub 2017 Dec 27. PMID: 29280680. 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