 一名25岁的年轻女性患者，因为腰疼、肠道、膀胱功能障碍，以及下肢感觉异常而就诊。 脊柱核磁显示她的骶骨有一个6.4cm的肿物，再分期检查显示肿瘤局部扩散以及肺转移。 对骶骨肿物进行活检，结果为低分化脊索瘤。 “与经典型等其他类型的脊索瘤相比，低分化脊索瘤具有高度的侵袭性和转移性，且更加致命——中位总生存期仅为9个月。” 另外，该患者的免疫组化结果显示为SMARCB1/INI1缺失，肿瘤突变负荷(TMB)很低。 “SMARCB1/INI1是一种肿瘤抑制基因。SMARCB1/INI1的缺失被认为是导致多种肿瘤发生的关键遗传学事件。 成人的低分化脊索瘤和小儿脊索瘤中，这种基因缺失更加常见。抑癌基因SMARCB1/INI1被认为与低分化脊索瘤的高侵袭性和不良预后有关。” 1、免疫治疗和放疗的治疗经过 这名患者参加了他泽司他治疗SMARCB1/INI1阴性肿瘤的II期临床试验。 “他泽司他是一种EZH2的口服抑制剂。对SMARCB1/INI1缺失的肿瘤来说，抑制EZH2可以产生诱导肿瘤细胞致死的作用。” 入组时，患者的骶骨原发脊索瘤和肺转移生长迅速。经过四周的他泽司他治疗后，尽管影像显示病情稳定，但患者自觉症状恶化，因而退出了临床研究。 随后，患者接受了骶骨肿瘤的放疗（70Gye，35次照射）。骶骨肿瘤在放疗后部分缓解。但令人惊奇的是，未接受放疗的肺转移竟也完全缓解了，并且这种完全缓解持续了四个月之久。 鉴于在他泽司他和序贯放疗中观察到了远隔效应，患者随后又接受了PD-1抑制剂纳武单抗的治疗。治疗6周期后，所有肺转移消失。然而，骶骨脊索瘤仍然具有耐药性。 患者随后对骶骨肿瘤再次进行了放疗（30Gye，5次），肿瘤缩小。 第二次放疗后，治疗方案调整为CTLA- 4抑制剂伊匹木单抗联合纳武单抗，尽管骶骨部位的原发脊索瘤对免疫疗法仍没有反应，但肺转移的完全缓解持续了两年有余。 2、为什么骶骨原发肿瘤对他泽司他和免疫治疗反应不明显？ 尽管该患者的骶骨原发肿瘤对他泽司他没有反应，但研究人员仍然在肿瘤中观察到了他泽司他诱导的抗肿瘤反应的迹象，例如，肿瘤内浸润淋巴细胞的密度增加，T细胞耗竭的标志物等。 至于为什么骶骨原发肿瘤对他泽司他和免疫治疗没有反应。根据研究人员的猜测，原因之一可能是人体免疫细胞——T细胞的耗竭。 另一个可能的原因是，对骶骨脊索瘤的放疗耗尽了他泽司他诱导的抗肿瘤细胞——肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），从而使骶骨肿瘤对免疫疗法反应不明显。 3、为什么治疗会对肺转移产生远隔效应? 对骶骨原发脊索瘤放疗后，肺转移完全消失，这种反应完全符合放疗远隔反应的定义。然而，这种现象也是极为罕见的。 尽管这种神奇的远隔效应的机制尚未明确。但最新证据表明，免疫系统的全身激活是这种反应的基础。 放疗可能会诱导免疫原性细胞死亡，从而释放“危险相关分子模式”抗原，触发抗原摄取和抗原呈递细胞的激活，从而导致细胞毒性T淋巴细胞的启动和适应性免疫反应。 另外，研究者也很难明确的分辨出，他泽司他、放疗和PD-1抑制剂，这三种治疗对于提高患者的整体免疫反应分别做出了哪些贡献。 不过，随着肿瘤治疗的主流方向开始转向免疫治疗，这种放疗联合免疫治疗所带来的1+1>2 的远隔效应，或许在临床上会变得越来越多见。 参考文献； Gounder, M. M., Zhu, G., Roshal, L., Lis, E., Daigle, S. R., Blakemore, S. J., ... & Hollmann, T. J. (2019). Immunologic Correlates of the Abscopal Effect in a SMARCB1/INI1-negative Poorly Differentiated Chordoma after EZH2 Inhibition and RadiotherapyTumor Immune Microenvironment Enhancement by EZH2 Inhibition. Clinical Cancer Research, 25(7), 2064-2071. |
|
|
