 癌症的可怕是在于我们对它似乎并没有太多的好办法，好在近年来医疗水平的发展，新型的癌症治疗手段相继出现，其中免疫治疗的出现，倒是给肿瘤患者带来了些许希望，但同时又带来许多疑问，既然免疫治疗这么好，传统的肿瘤治疗手段是不是就可以抛弃了？答案当然是错误的。 要知道肿瘤治疗一向是个复杂的“工程”，单靠某一种治疗手段是很难取得良好效果，肿瘤治疗需要综合性治疗，各手段相互配合才有可能在对付肿瘤的战役中取得最后的胜利。就拿放疗来说，放射治疗是肿瘤治疗的重要手段，大约70%的癌症病人在整个治疗过程中需要放射治疗的介入，放疗在肿瘤综合治疗过程中具有一定重要性，而且研究发现，放疗与免疫治疗结合还有一定的“增敏”作用，那么到底两者如何协同呢？今天我们就对“放疗与免疫”进行全方位讲解。 01 免疫治疗联合放疗，事半功倍 放疗是利用高能粒子射线的照射对肿瘤组织使肿瘤内的癌细胞死亡的同时释放出大量细胞内物质，这些物质被称为肿瘤特异性抗原，这些抗原被抗原呈递细胞（APC）呈递给细胞毒CD8+T细胞（CD8+ CTL），然后细胞毒CD8+T细胞去攻击远离放疗照射野的肿瘤，局部放疗可以产生全身的免疫反应。这中现象叫做的“放疗的远隔效应”，说明放疗不仅能局部直接杀死癌细胞，还能引起某种全身性的变化，这种变化，目前认为主要是对免疫系统的调节。 放疗远隔效应的出现，颠覆了大家对放疗的认识，然而临床上这种现象的发生率很低，大约在10%，原因在于肿瘤微环境中仍然存在许多免疫抑制因素。而免疫治疗通过促进抗原呈递、减少肿瘤微环境中的免疫抑制因素而增强肿瘤特异性免疫效应，两者结合使用却可以进一步增强肿瘤特异性免疫效应。 02 免疫治疗应该何时介入呢 随着近年来对免疫治疗不断的深入研究发现，免疫治疗可以减少肿瘤微环境中的免疫抑制因素与放疗形成互补提高放疗远隔效应的发生率，我们要知道放疗后的8-18个小时，免疫系统开始活化，24小时达到峰值，7-10天后开始回落，半衰期较短的免疫制剂可以考虑在放疗后1-4天内应用；而半衰期较长的免疫治疗应用时间较灵活，一般推荐的时间为放疗后7天。我们通常会从两个方面入手进行放疗联合免疫治疗的治疗手段，其中一类是促进肿瘤抗原识别和呈递，主要是利用GM-CSF、FLT3配体、TOLL样受体激动剂促进树突状细胞成熟、增殖；二是消除肿瘤微环境中的免疫抑制因素，主要是利用免疫拮抗点抑制剂，如CTLA-4抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂。抑制剂又分为小分子化合物和抗体等大分子，前者半衰期较短，可在放疗后1-4天使用，后者半衰期较长在时间上比较灵活，根据研究表明最佳的时间大约在放疗后7天内。 03 放疗和免疫治疗结合的临床实践 放疗与全身免疫系统之问的相互调节作用使放疗与免疫联合治疗成为可能，而且在大量临床前期试验取得显著疗效，在临床实践上主要可以以三种治疗方案来实现： 大分割放疗+免疫治疗方案：主要针对寡转移肿瘤，目的是利用放疗的“原位疫苗”效应最大化射野外联合治疗疗效，即活化抗原呈递细胞（APC）以及解除T细胞抑制信号。该“原位疫苗”效应具有剂量依赖性和分割模式依赖性，而剂量过大或过小都不足以使肿瘤释放更多的抗原。总体来讲，肿瘤控制及肿瘤特异性T细胞激活随放疗剂量增大而增加。同时，放疗剂量还取决于肿瘤大小和解剖位置，以及危及器官耐受量。给予部分肿瘤放疗引起的抗原释放，可能足以引起原位疫苗效应，且不良反应更小，所以合适剂量的大分割放疗更能激活免疫系统。 但是单用大分割放疗虽可以出发远端效应，但疗效不尽如人意，只有激活免疫系统后远端效应的疗效才会最大化。 常规分割放化疗+免疫治疗方案：免疫治疗作为放疗后的辅助治疗存在，目的是为了最大化放疗联合免疫的局部协同作用及免疫治疗的全身作用。2017年ESMO年会上公布了PACIFIC研究——中期分析即达OS（总生存期）终点，再次证明标准放疗后辅助有用免疫治疗这一模式的巨大潜力。 放疗作为免疫治疗的调节剂方案：目的提供联合治疗最大化射野内治疗疗效。不同于大分割放疗引起的原位疫苗，激发远端效应的作用。低剂量放疗可以重塑肿瘤微环境，将钝化的免疫微环境重新活化，从而逆转肿瘤患者对免疫治疗的耐药。 总而言之，免疫治疗的出现，给我们对抗肿瘤带来了全新的思路，但是并不意味着我们可以完全放弃掉放疗、化疗等传统的治疗手段，肿瘤治疗是需要综合性的，传统的治疗手段配合免疫治疗，或许有一天真的能给肿瘤患者带来意想不到的新希望。 本文部分参考来源：山东省肿瘤医院 陈大卫、王哲，微信公号： 早安MDACC。 |
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