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《Advances in Experimental Medicine and Biology》杂志 2023年7月刊载[1405:477-506.]美国University of Pittsburgh School of Medicine的Zachary C Gersey , Georgios A Zenonos , Paul A Gardner撰写的《源自骨或软骨的脑和脊柱恶性肿瘤。Malignant Brain and Spinal Tumors Originating from Bone or Cartilage》（doi: 10.1007/978-3-031-23705-8_18.）。 影响大脑和脊柱的恶性骨肿瘤是一种罕见且极其难以治疗的疾病。最常见的是脊索瘤和软骨肉瘤，这些肿瘤也包括巨细胞瘤和骨肉瘤。本章将涵盖每个实体的背景、流行病学、遗传学、分子生物学、组织病理学、放射学特征、临床表现、治疗方法和临床管理。 18.1背景和流行病学 骨/软骨恶性肿瘤有多种，但很少累及颅骨或脊柱。它们的行为通常可以从其他位置推断出来，但它们可能具有不同的遗传特征，这取决于它们在神经轴上的位置。最常见的此类肿瘤是脊索瘤、软骨肉瘤、巨细胞瘤和骨肉瘤（chordoma, chondrosarcoma, giantcell tumor, and osteosarcoma），所有这些肿瘤占颅内和脊柱肿瘤的不到2%。 18.1.1脊索瘤 脊索瘤是一种罕见、低级别、生长缓慢的恶性肿瘤，起源于胚胎脊索残余物。这些脊索残余在颅底和脊柱的颅脊髓轴内发现;因此，脊索瘤通常发生在斜坡、颅颈交界处或脊柱轴的任何地方，尤其是骶尾骨区。虽然尚不清楚脊索瘤的发病机制，但一般认为它是由位于脊柱硬骨结构内的脊索而非椎间盘引起的。脊索瘤约占原发性骨肿瘤的3%，颅内肿瘤不到1%。在美国，它们每年影响大约300人。解剖学上，颅骨脊索瘤占41%，脊柱的占30%，骶骨占28.5%。诊断时的平均年龄为52.7岁，但因解剖位置而异，颅骨脊索瘤的平均年龄为45.9岁，脊柱的为54.2岁，骶骨的为60.9岁。男性占所有脊索瘤诊断的60.1%，但这又因部位而异:分别占颅脑、脊柱和骶骨脊索瘤病例的55.6%、59.5%和67.3%(通讯)。 18.1.2软骨肉瘤 软骨肉瘤是最常见的(第三级)恶性肿瘤之一，起源于骨或软骨。软骨肉瘤通常累及长骨，很少累及颅骨和脊柱。软骨肉瘤是一种间充质肿瘤，起源于胎儿软骨的持续休息，其特征是恶性的时间细胞。此外，生长缓慢，当发现在颅底时，软骨肉瘤通常更偏心地出现在岩斜或蝶枕软骨联合（the petroclival or sphenooccipital synchondroses.）。这些肿瘤主要是新生的，但很少与Ollier病、Paget病和Maffuci综合征相关。 软骨肉瘤占所有原发性骨肿瘤的7.6%，但这些肿瘤通常发生在长骨，只有约5%的时间肉瘤发生在头颈部。它们约占颅内肿瘤的0.02%，很少在脊柱内发现(占所有软骨肉瘤的2-10%)。颅底软骨肉瘤起源于斜坡的病例约占28%，起源于颞枕交界处的病例占66%，起源于蝶筛复合体的病例占6%。平均诊断年龄约为39岁，尽管文献中男女比例不同，但男性优势可能为1-3.7:1(一项研究显示女性优势为56.5% 。 18.1.3巨细胞瘤 骨巨细胞瘤(GCT )是由多核巨细胞(破骨细胞样细胞[osteoclast-like cells])、巨细胞肿瘤基质细胞和单核组织细胞组成的肿瘤。虽然尚不清楚起源，但巨细胞肿瘤基质细胞是多核巨细胞和单核组织细胞非肿瘤性和继发性募集的肿瘤细胞(Werner 2006)。通常，它们发生在长骨的骨骺上，但在颅内，它们最常见于脊柱的中颅窝和椎体内。GCT 通常被认为是良性的，但非常具有局部进袭性，在某些情况下可以转移，最可能转移到肺部。这些肿瘤已被发现与Paget病有关。 GCT 占所有骨肿瘤的4-9.5%，很少见于颅底(占GCT 的0.51%)和脊柱。颅内GCT 的男女比例接近1:1，诊断时平均年龄33.7岁。基于颅内定位，GCT 见于颞骨(47.8%)、蝶骨(29.2%)、枕骨(9%)和额骨(3%)。活动性脊柱和骶骨的GCT 发病率为1.4-10%，女性略占优势。 18.1.4骨肉瘤（Osteosarcoma） 骨肉瘤(osteosarcoma, OSC)是骨原发恶性肿瘤中发病率最高的一种。OSCs主要影响长骨，最常见于儿童，很少涉及颅骨和脊柱。骨肉瘤细胞来源于间充质细胞，是产生类骨或未成熟骨的恶性成骨细胞。累及头部和颈部时，常发生在下颌骨或上颌骨内，当发现于脊柱时，常累及腰骶部。这些病变可能与Paget病或成骨细胞瘤有关，很少的是由纤维发育不良（fibrous dysplasia）引起。 OSCs的发病率为每年1:10万;其中，6-10%为头颈部OSC ， 3-5%涉及脊柱。颅骨OSC患者诊断时的中位年龄为38岁，男性略占多数(52.8%)，最常见的是高加索人(80.1%)。对于脊柱OSC，诊断时的平均年龄也为38岁，但在青少年/年轻人和70岁的老年患者之间存在双峰分布。老年人通常是白人，但年轻人往往更多是非裔美国人。脊柱OSC患者中女性略占优势(59%)。 18.1.5其他（ Miscellaneous） 18.1.5.1多发性骨髓瘤和浆细胞瘤（Multiple Myeloma and Plasmacytoma） 多发性骨髓瘤(Multiple myeloma ，MM)和浆细胞瘤（plasmacytoma）是分泌单克隆抗体的浆细胞肿瘤。多发性骨髓瘤是最常见的骨恶性肿瘤，它是弥漫性的，累及整个骨骼的多个骨骼，而浆细胞瘤是一种罕见的、孤立生长的肿瘤浆细胞，占浆细胞肿瘤的不到10% 。尽管脊髓受累是多发性骨髓瘤最常见的骨受累部位，但多发性骨髓瘤或浆细胞瘤累及颅底的情况极为罕见。然而，在任何骨肿瘤的鉴别诊断中，尤其是涉及斜坡的肿瘤，都应保留这一特征。这些肿瘤可以通过血清或蛋白质电泳来寻找M蛋白，或者通过骨髓活检来诊断。 18.1.5.2纤维发育不良 纤维性结构不良( Fibrous Dysplasia，FD)是一种结缔组织和异常小梁骨的发育性、非恶性生长，可发生在中轴骨骼的任何部位，约占良性骨肿瘤的5% 。FD最常见于青少年或20岁出头，可以是单骨(单骨)或多骨(多骨)。FD与McCune-Albright综合征相关，在25-50%的FD患者中发生在颅骨，而在1-5%的患者中发生脊柱累及。FD很少有症状，通常在骨骼整体生长期间。有报道称FD继发性恶性变性为骨肉瘤，任何成年期有疾病快速进展的患者都应牢记这一点。 18.1.5.3转移瘤 来自身体其他部位的肿瘤向颅骨和脊柱的转移在脊柱中更为常见。在所有癌症患者中，约有20%的患者转移到颅骨，最常见的转移部位是乳腺癌(55%)、肺癌(14%)、前列腺癌(6%)和淋巴瘤(5%)。脊柱转移是最常见的脊柱肿瘤，可能发生在高达70-90%的癌症患者中。最常见的原发部位是乳房(21%)、肺部(19%)、前列腺(7.5%)和肾脏(5%)。 18.1.5.4胆固醇肉芽肿 胆固醇肉芽肿(Cholesterol Granuloma，CG)是一种罕见的良性囊肿，由胆固醇沉积组成，最常见于颞骨，特别是岩尖。它们的发生率约为百万分之0.6 ，通常无症状，仅在极少数情况下扩张导致颅神经受压。胆固醇肉芽肿不发生在脊柱，不应与胆脂瘤混淆，胆脂瘤是一种发生在中耳和乳突骨的表皮样肿瘤（Cholesterol granulomas do not occur in the spine and should not be confused with cholesteatoma which is an epidermoid tumor occurring in the middle ear and mastoid bone）。 18.2遗传学、免疫学和分子生物学 18.2.1脊索瘤 脊索瘤的分子生物学和遗传学已开始广泛研究。对罕见家族性脊索瘤的研究表明，转录因子T (brachyury[鼠短尾突变体表型])是脊索瘤发病的主要驱动因素。Brachyury[鼠短尾突变体表型]是一种转录因子，可增加与癌症发病相关的几种信号通路的表达，如WNT/PCP、NF-kB和TGF-B，并在脊索的形成中发挥重要作用。Brachyury在脊索瘤细胞系中被发现过表达，据推测这与可能改变T基因结合能力的单核苷酸多态性(SNP) rs2305089有关。Sharifnia等的研究表明，靶向CDK7/12/13和CDK9会导致brachyury的下调，从而显著降低肿瘤生长。Brachyury也被用作区分脊索瘤和软骨肉瘤的免疫组织化学标志物。目前尚不清楚脊索瘤中brachyury过度表达的确切机制，但这是一个正在进行的研究的热门话题。此外，已知导致结节性硬化症的两个基因(TSC1和TSC2)中的任何一个基因的改变,也会导致脊索瘤的易感性。 脊索瘤的染色体畸变在大多数肿瘤中不表现出来，但当它们被发现时，特定的增益和损失与临床行为有关。已经证明染色体1p、3、9和10的拷贝丢失以及1q和7的拷贝获得。这些非整倍体变异与较差的总生存率和较高的复发率相关。Zenonos等发现1p36缺失和纯合子9p21缺失是斜坡脊索瘤的独立预后标记。据推测，染色体断裂可能是脊索瘤染色体改变的一种机制。染色体萎缩是癌细胞经历大量基因组重排的过程，通过肿瘤抑制基因的丧失、致癌基因的获得或其他遗传失调，导致选择性生长优势。 18.2.2软骨肉瘤 最近的遗传学研究将常规软骨肉瘤分为外周型(出现在软骨帽内)或中枢性软骨肉瘤(出现在髓腔内)，中枢性软骨肉瘤的特征是IDH1/2突变以及几个活跃的信号通路，如PRB、Bc1-2、Src、Akt和PDGFR。颅底和脊柱软骨肉瘤被认为是中枢性软骨肉瘤。IDH1突变R132S与颅底软骨肉瘤(但与脊索瘤无关)有关，尽管其生物学和临床意义尚不清楚。此外，在颅底软骨肉瘤中也观察到8q21.1、19、2-q22-q32、5qcn -q14、8q21.2-q22和15qcn -q14的拷贝数变化。 18.2.3巨细胞瘤 GCT 的肿瘤部分不是巨细胞本身，而是间质细胞。基质细胞负责GCT 的增殖，并包含来自p.Gly34Trp改变的H3F3A驱动体细胞突变。H3F3A是编码组蛋白H3.3的两个基因之一，其突变可能通过改变RANKL或集群刺激因子1的表达来负责破骨细胞的招募。Carlo等人分析了两种在基质细胞中隐藏这种突变的斜坡 GCT s，支持斜坡/颅底的GCT s并不是一种独特的疾病，只是位于独特位置的GCT s 。研究还表明，RANKL在长骨GCT 中高度表达，可能来自基质内的成骨细胞，这在斜坡/颅底GCT 中也得到了证实。 对脊柱GCT 的遗传学或分子生物学知之甚少。一项研究表明，胰岛素样生长因子2和胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白3可能在血管生成中起重要作用，可能是脊柱GCT 的潜在生物标志物。 18.2.4骨肉瘤 由于其罕见性，关于颅骨和脊柱骨肉瘤（Osteosarcomas）的具体遗传学和分子生物学的报道很少，但对一般骨肉瘤的研究却很多。OSC的一个显著特征是其高突变率。一项研究表明，在儿童OSCs中，非静默（non-silent mutation ）突变率为每百万碱基1.2个突变，这使其成为儿童癌症中最高的体细胞突变率，髓母细胞瘤以每百万碱基0.5个突变的比率位居第二。几个基因被认为是OSC的驱动突变。在遗传性OSC综合征中，几个众所周知的基因突变可能在OSC的癌变过程中发挥作用，如Li-Fraumeni综合征中的p53、遗传性视网膜母细胞瘤中的RB1、RothmundThomson综合征中的RECQL4、Bloom综合征中的BLM、Werner综合征中的WRN 。在散发性OSC中，Kovac等使用全外显子组测序确定了14种可能的OSC主要驱动因素，包括TP53、RB1、BRCA2、BAP1、RET、MUTYH、ATM、PTEN、WRN、RECQL4、ATRX、FANCA、NUMA1和MDC-1，这些都让人联想到BRCA缺失的肿瘤，如乳腺癌和胰腺癌。染色体研究表明，OSC已显示出染色体断裂是一个可能的驱动因素。在一些OSC细胞系中已经发现了染色体分裂，这可能是其复杂的基因重排的原因。虽然这可以应用于所有位置的骨肉瘤，但需要进一步的工作来了解颅骨和脊柱骨肉瘤的遗传景观。 18.2.5其他 18.2.5.1多发性骨髓瘤和浆细胞瘤 多发性骨髓瘤和浆细胞瘤的遗传景观主要以染色体易位和拷贝数改变为特征。导致MM和浆细胞瘤发生的最常见的遗传改变是FGFR3/MMSET和CCND1的易位，染色体3、5、7、9、11、15、19和21的三体，以及1q、12p和17q的增加和1p、6q和8p的缺失。 18.2.5.2纤维发育不良 FD分子遗传学的标志是G -核苷酸结合蛋白α亚基(GNAS)的激活突变，该基因编码Gas 。Gas活性的上调导致不受控制的异常编织骨的产生。纤维结构不良很少会转化为骨肉瘤，有人认为这种恶性转化可能是由TP53突变引起的。 18.2.5.3转移 骨转移到颅骨和脊柱的遗传特征和分子生物学通常与肿瘤的起源相似。位点特异性转移的遗传特征是正在进行的研究的一个活跃领域。 18.2.5.4胆固醇肉芽肿 虽然胆固醇肉芽肿的遗传学和分子生物学研究尚不充分，但CG与家族性高胆固醇血症(FH)有关。FH是一种常染色体显性疾病，由LDLR、APOB和PCSK9基因突变引起。 18.3形态与组织病理学 18.3.1脊索瘤 脊索瘤发生在骨内，是非常具有破坏性的局部侵袭性病变，往往会延伸到周围的软组织。肉眼可见，这些肿瘤柔软，胶质状，伴有局灶性钙化，容易与周围组织区分。 病理上，脊索瘤有以下分类:常规、软骨样、去分化和低分化（conventional, chondroid, dedifferentiated, and poorly differentiated）。常规亚型包括经典的嗜泡性细胞（ classic physaliphorous cells）(最初由Virchow于1857年创造)，其特征是细胞质空泡，在细胞的嗜酸性细胞质之间引起“泡状”外观，可以将细胞核移到一侧。当这些液泡变大时，可表现为脂质，因此可被误认为脂肪细胞。这些嗜泡细胞排列成巢状或索状，由纤维间隔隔开(图18.1)。软骨样亚型的特征是由软骨基质区域隔开的细胞岛与常规亚型相似。由于这个亚型的软骨部分，它们通常被误诊为软骨肉瘤，可能需要分子诊断来区分这两种病理。软骨样脊索瘤主要发生于颅底肿瘤，但很少发生于活动的（mobile）脊柱和骶骨区。以前，作为一种单独的类型，软骨样脊索瘤现在被认为是一种常规脊索瘤。
图18.1脊索瘤H&E幻灯片显示典型的嗜酸性大细胞质细胞，细胞核移位。 最罕见和最致命的脊索瘤亚型是去分化脊索瘤。与其他去分化肿瘤一样，这类脊索瘤的特点是细胞增多、细胞核不规则和多形性。这种亚型类似于肉瘤，尤其是恶性纤维组织细胞瘤。通常情况下，占所有脊索瘤的不到5%，去分化亚型可起源于原发性脊索瘤或其复发，特别是放疗后。转移在该亚型中很常见。最近在医学文献中描述，低分化脊索瘤是一种独特的亚型，尚未在WHO中得到承认。此外，在儿童和年轻人以及颅底和颈椎中更常见，这种肿瘤类型的特征是INI1缺失(SMARCB1)。这种损失可能使他们对EZH2抑制剂敏感。去分化(不常见的INI缺失)和低分化脊索瘤通常需要化疗作为其治疗策略的一部分。 18.3.2软骨肉瘤 软骨肉瘤有五种不同的病理亚型:常规型、骨膜型、透明细胞型、去分化型和间充质型（conventional, periosteal, clear cell, dedifferentiated, and mesenchymal）。常规的软骨肉瘤分为外周型(发生在软骨帽内)或中枢性软骨肉瘤(发生在髓腔内)。几乎所有的颅底和脊柱软骨肉瘤都是常规或间充质肉瘤，间充质肉瘤更具进袭性。一些研究显示颅底软骨肉瘤为去分化亚型。一般来说，软骨肉瘤有三个级别-(1)高分化，(2)中分化，(3)低分化，尽管没有研究表明1级和2级之间的行为不同。肉眼可见，软骨肉瘤坚硬、光滑，呈分叶状。它们起源于软骨，生长缓慢，通常出现在岩斜坡软骨联合症的中间位置。通常，它们是破坏性的矿化肿块，经常是多灶性的，致密的，有时伴有特征性的钙化灶区。组织学上，恶性软骨细胞有腔隙，被透明质基质包围，常被纤维带分隔。细胞大小是可变的，但通常细胞越大，其边界和细胞核越不规则。有丝分裂活性和坏死与分级增加相关。 18.3.3巨细胞瘤 大体上，巨细胞瘤定义清晰，呈红色，伴有出血和囊肿。它们可以侵蚀皮质，但通常没有骨膜反应。大的肿瘤可能有坏死区域。组织学上，GCT 以明显的破骨细胞样多核巨细胞为特征，占总细胞含量的50%以上。高度血管性间质包含纤维化和反应性编织骨。黄色瘤性（Xanthomatous ）组织细胞、出血和继发性动脉瘤性骨囊肿样改变也可能出现。巨细胞CD45、CD68和组织蛋白酶k染色阳性，可使用抗组蛋白H3.3抗体。 18.3.4骨肉瘤 骨肉瘤通常发生在长骨的干骺端，但最常见于颅骨的下颌骨或上颌骨，以及脊柱的腰骶区。大体而言，OSCs是破坏性和侵袭性骨内肿块，具有皮质渗透，有时可侵犯软组织。在组织学上，OSC有一个恶性肉瘤间质，与类骨产生和编织骨有关。间质由梭形细胞组成，肿瘤细胞有明显的核异型性，明显的染色质和突出的核，有很多有丝分裂像。组织学切片通常呈SATB2、S100蛋白、SMA、CD99和骨钙素阳性。OSC由许多不同的亚型组成，其中最常见的是常规骨肉瘤，占所有OSC的90%。常规OSC可进一步细分为成骨细胞、成纤维细胞和软骨细胞。其他OSC变体包括小细胞、毛细血管扩张、多灶性和恶性纤维组织细胞瘤亚型。颅内OSCs最常见的组织学亚型是成骨细胞(44.4%)，其次是成软骨细胞(27.8%)，然后是成纤维细胞(13.9%)。 18.3.5其他 18.3.5.1多发性骨髓瘤和浆细胞瘤 骨髓瘤和浆细胞瘤的组织学特点是单克隆抗体产生浆细胞称为骨髓瘤细胞。骨髓瘤细胞可由成熟、未成熟、浆母细胞和间变性浆细胞组成，并以结节状、间质性和弥漫性侵袭骨。Dutcher小体是细胞质中单克隆抗体的内含物，对骨髓瘤细胞具有高度特异性。 18.3.5.2纤维结构不良 FDs是位于骨皮质内边界明确的病变，有时包含硬化边缘。组织学上，这些病变显示不规则小梁与纤维间质交织。有丝分裂象很少见，没有细胞异型性。这些病变呈SATB2阳性和角蛋白阴性染色。 18.3.5.3转移 颅骨和脊柱转移的形态学和组织学特征通常反映原发肿瘤的特征，这有助于这些癌症的诊断。大多数骨转移是溶解性的，但前列腺癌通常引起硬化性病变，而乳腺癌可能是混合性的(见下文18.4节)。 18.3.5.4胆固醇肉芽肿 CGs通常不被认为是肿瘤，而是对血液产物产生胆固醇晶体的炎症反应。形态学上为囊性病变，呈薄的黄色胶囊，内含褐色液体。组织学上，CG由被肉芽肿改变包围的胆固醇晶体组成。 18.4影像学和影像组学特征 18.4.1脊索瘤 颅底脊索瘤很难在影像学检查中完全解释，需要由经验丰富的放射科医生、神经外科医生和耳鼻喉科医生组成的团队来提出最安全的手术治疗方法。计算机断层扫描(CT)和磁共振(MR)成像都需要充分解释脊索瘤影像学，因为肿瘤累及骨和接近如脑干关键的软组织结构(图18.2)。脊索瘤从胚胎脊索发育而来，通常见于中线。在颅底，它们通常发生在斜坡内，但通常涉及周围的骨结构，如岩尖、岩枕连接处和颅颈连接处。斜坡脊索瘤典型的CT表现为界限清楚的扩张性软组织肿块伴广泛的溶骨性破坏。有时可以看到钙化，但这通常是继发于骨破坏，可以在软骨样亚型中看到。在给予碘造影剂后，脊索瘤显示轻度至中度的对比剂摄取。在MRI成像上，脊索瘤在T1加权图像上显示低至中等信号强度，但这与含脂肪斜坡的高信号强度形成对比。在T2加权成像上，脊索瘤具有高信号，可能是由于其高液体含量。在MRI 对比上，它们通常有中度增强，但也可以从无增强到强烈增强，并可能呈“蜂窝（honeycomb）”状。脂肪抑制成像可用于在对比图像上描绘斜坡上的肿瘤。精细CT血管造影可能有助于颅底或颈椎脊索瘤病例评估手术中可能遇到的关键血管结构的受累或移位。
图18.2. 2.7 X 2.3横纹肌瘤(实线箭头)累及斜坡并毗邻左侧颈内动脉(虚线箭头)。病变在MRI T1加权像上呈等信号(A)，在MRI t2加权像上呈高信号(B)，在MRI钆增强T1加权像上呈轻度斑片状强化(C)。 脊柱脊索瘤和骶骨脊索瘤在影像学上与颅底脊索瘤非常相似。它们也是具有广泛破坏性的病变，可以利用CT成像。脊索瘤与其他脊柱肿瘤不同，它侵袭椎间盘间隙。脊髓瘤在T1呈低信号，在T2呈等至高信号。它们可以是中度到重度的对比度增强，脂肪抑制可以用来描绘骨内的肿瘤边缘。 18.4.2软骨肉瘤 骨索瘤和软骨肉瘤（chordoma and chondrosarcomas）在影像学上有明显的相似之处，这使得基于影像学特征的诊断具有挑战性。通常，颅底软骨肉瘤位于岩斜软骨联合的中线，但它们可以向斜坡内侧延伸，类似脊索瘤。在CT扫描中，50%的患者可见骨破坏，45-60%的患者可见钙化。MRI在软骨肉瘤的诊断和手术计划中也是必不可少的。在T1加权序列上，软骨肉瘤显示低到中等信号，T2加权成像显示高信号病变。对比后典型表现为异质强化，与脊索瘤非常相似。软骨肉瘤的ADC值通常高于脊索瘤。CT血管造影在确定血管受累和移位方面非常出色(图18.3)。脊柱软骨肉瘤是罕见的，但当它们出现时，它们通常是常规类型的中枢或外周软骨肉瘤。影像学上，中枢性脊柱软骨肉瘤通常出现在椎体内，CT上呈溶骨性。可以看到钙化，随着肿瘤的生长，骨破坏增加。外周脊柱软骨肉瘤是一种溶骨性病变，通常发生在与其他恶性脊柱骨肿瘤分离的后部。中枢性和外周性脊柱软骨肉瘤在T1表现为低信号，在T2表现为高信号，并在对比造影后呈非均匀增强。
图18.3。 3.6 X 2.7 cm软骨肉瘤(箭头)，累及左侧中颅窝和海绵窦。CT血管造影显示一破坏性病变，许多钙化灶完全包裹并移位左侧颈内动脉(红色所示)(A)。病变在MRI T1加权像上呈低信号(B)， MRI T2加权像上呈高信号(C)， MRI T1加权像上呈不均匀强化(D)。 18.4.3巨细胞瘤 颅底和脊柱的巨细胞瘤是罕见的;因此，重要的是要考虑在这些区域骨病变的鉴别诊断。当在颅底发现时，最常见的区域是蝶骨，占47%，其次是颞骨、斜坡、枕骨和额骨，分别占28%、12%、9%和4% 。CT和MRI对鉴别GCT 与颅底其他骨肿瘤很重要。在CT扫描上，GCT 表现为软组织扩张，破坏性病变，密度混合，有时保留皮质骨。关键是缺乏钙化基质，骨膜反应少见。MRI上，T1为中等信号，T2为低信号。GCT 的对比增强不均，实体成分增强强化(图18.4)。
图18.4。以蝶骨和蝶鞍为中心的2.8 X 2.8 cm巨细胞肿瘤。CT血管造影显示双侧颈内动脉附近的破坏性肿块(红色部分)(A)。病变在MRI T1加权成像上呈等信号(B)，在MRI t2加权成像上呈低信号(C)，在MRI钆增强T1加权成像上呈弥漫性增强(D)。 当GCT 位于脊柱时，45%发生在腰椎，43%发生在胸椎，12%发生在颈椎。它们通常起源于椎体，但很少起源于后部。在CT扫描上，病变表现为低密度或等密度，呈溶骨性，并可破坏皮质骨。在MRI上，它们在T1和T2上显示低至中等信号。如有出血，可在T1和T2表现为高信号。脊柱GCT 可显示囊性改变，在增强图像上增强。 18.4.4骨肉瘤 颅骨骨肉瘤是罕见的病变，但它们可能表现出一些与周围骨相同的影像学特征。头颈部OSCs最常见的部位是下颌骨(46.1%)、上颌骨(37.5%)、颅骨(10.9%)、颅底(1.8%)、眼眶(1.7%)和鞍区(1.4%)。脊柱OSC最常见于骶骨(30%)，其次是腰椎和胸椎(25%)，以及颈椎(25%)。影像学上，OSC表现为骨溶解性和骨硬化性。在平片上，可出现放射状条纹(太阳爆发样)和Codman三角，这是骨膜升高引起的骨膜反应的标志。CT影像的影像学特征包括骨破坏，常伴有软组织肿块和可能的肿瘤骨。MRI上，OSCs在T1呈等信号，T2呈低信号，注射钆剂后明显增强(图18.5)。很少见的情况下，OSC可以发生在纤维发育不良中，除了生长速度外，很难与之区分。
图18.5。累及左上颌骨的3.5 X 3.0 cm骨肉瘤(箭头)。病变在T1加权MRI 成像上呈低信号(A)，在 T 2加权MRI成像上呈混合密度，但部分呈高信号(B)。头部平扫CT扫描显示左上颌呈破坏性、异质性病变(C)。正电子发射断层CT显示左上颌窦F-18氟脱氧葡萄糖(FDG)代谢增加(D)。 18.4.5其他 18.4.5.1多发性骨髓瘤和浆细胞瘤 多发性骨髓瘤（MM）和浆细胞瘤有几个影像学特征，主要区分为多灶性(MM)或单发性(浆细胞瘤)。MM的特点是弥漫性、界限清楚的溶骨性病变，因此骨骼x线检查是初始检查的关键部分。这些可以在x线平片或CT成像上证明，病变显示典型的骨内膜扇形（endosteal scalloping）。MM和浆细胞瘤具有相似的MRI特征，即DWI/ADC的不同扩散限制取决于其细胞结构，T1等或低信号，T2等信号，以及钆对比剂的对比增强(图18.6)。
图18.6。累及斜坡的3.5 X 2.8 cm浆细胞瘤(箭头)。CT血管造影显示毗连双侧颈内动脉的破坏性肿块(红色部分)(A)。在MRI上，病变不限制弥散加权成像(DWI) (B)，在T1加权像上呈等信号(C)，在T2加权像上呈等信号(D)，在MRI增强T1加权像上呈增强信号(E)。 18.4.5.2纤维发育不良 在x光片上，FD的标志是其“磨砂玻璃（ground-glass）”基质外观。颅面FD的病变可跨越骨缝线（suture lines），引起颅底硬化，并可使鼻窦消失。在CT成像上，FD显示均匀的磨玻璃基质，边界清晰。可能存在囊肿，可见骨内膜扇形。在MRI上，病变通常为T1低至等信号，T2低信号，并且钆对比剂呈非均匀占用(图18.7)。他们的MR表现可能令人发愁，因此CT扫描是诊断的关键。
图18.7左额骨纤维发育不良伴左额窦闭塞。CT表现为“磨玻璃”状(A)。MRI表现为T1加权成像低信号(B)， T2加权成像低信号(C)，钆增强T1加权成像不均匀强化(D)。 18.4.5.3转移 颅骨和脊柱的骨转移与其他部位的骨转移具有相似的x线表现。骨转移可以是溶骨性、硬化性或混合性的，这些特征可以作为原发性癌症组织学的线索。通常，非小细胞肺癌、甲状腺癌、肾细胞癌、黑色素瘤和子宫内膜癌转移本质上是溶骨性的。前列腺癌、乳腺癌和小细胞肺癌的转移通常是硬化性的。虽然乳腺癌转移通常是硬化性或混合性，25%溶骨性。肺癌主要是溶骨性的，尽管尤其是小细胞肺癌，大约15%是硬化性的（Lung cancers are mostly lytic although roughly 15% are sclerotic, especially small cell lung cancer）。 18.4.5.4胆固醇肉芽肿 CGs通常发生在颞骨的岩尖，但它们很少发生在颞骨内的任何空气细胞，包括乳突骨和中耳。在CT扫描上，这些病变呈扩张性和囊性，并伴有上覆骨变薄。MRI表现为T1高信号伴或不伴脂肪抑制，T2高信号，对比剂摄取低，弥散不限制。 18.5临床表现 本章中讨论的所有肿瘤都根据其位置、大小和对周围神经血管结构的影响而呈现不同的表现。颅底骨肿瘤的表现取决于肿瘤生长和侵袭的颅底部位。前颅窝肿瘤(鼻中隔软骨肉瘤、骨肉瘤、GCT )可表现为由于气流阻塞或嗅球和嗅神经拉伸而导致嗅觉丧失，或由于视神经受压或颅内压升高而导致视神经萎缩或视乳头水肿。鞍区、鞍上和上斜坡肿瘤很少表现为垂体功能障碍或视神经压迫症状，如双颞偏盲。中斜坡病变可导致Dorello管周围的斜坡旁硬脑膜外露或侵袭，引起单侧或双侧外展神经麻痹伴侧视复视。下斜坡病变可引起枕部头痛或后组颅神经功能障碍，如吞咽困难、声音嘶哑或伸舌偏向。任何斜坡病变都可能导致脑干受压，并发脊髓病或吞咽困难。海绵窦侵袭或压迫可导致海绵窦综合征，包括眼肌麻痹、上睑下垂和面部感觉功能障碍。肿瘤延伸至桥小脑角可表现为面神经功能障碍，平衡问题，听力损失或耳鸣。脊柱骨肿瘤可表现为脊髓病、虚弱、腰/腿痛和马尾综合征。骶骨肿瘤常被诊断为意外偶然或肿块的发现，由于很大的空间。骶骨肿块可以在没有任何症状的情况下生长。 18.5.1脊索瘤 颅底脊索瘤最常见的症状是复视，通常由外展神经麻痹引起，其次是头痛。头痛通常被认为是骨质侵蚀或硬脑膜拉伸引起的。梅奥诊所对155名脊索瘤患者进行的一项研究表明，90%的患者表现为复视，主要来自外展神经麻痹，大约25%的患者发现视野缺损，50%的患者表现为头痛。 18.5.2软骨肉瘤 与脊索瘤一样，颅底软骨肉瘤患者最常见的症状是复视，占51%。其他症状包括31%的患者头痛，21%的患者听力下降、头晕或前庭功能障碍。在脊柱软骨肉瘤中，最常见的症状是背部疼痛。患者也报告可触及的肿块，一些有神经根压迫，很少有脊髓压迫或马尾综合征。腰椎是最常见的受累部位(68%)，其次是胸椎(23%)和颈椎(9%)。 18.5.3巨细胞瘤 根据肿瘤的起源，也存在颅骨的GCT ，但尽管位置不同，41.7%的病例中头痛是与该肿瘤类型相关的最常见症状。第二常见的症状是听力损失或耳鸣，占33.9%，可能是由于中颅窝是常见的位置。其他表现为视野缺损(13%)、眼麻痹(9.6%)和复视(9.6%)。当发源于脊柱和骶骨时，疼痛是最常见的症状，占78%。61%的患者出现虚弱或神经功能障碍。其他表现为膀胱和肠道失禁，疲劳，以及偶然的影像学发现。 18.5.4骨肉瘤 由于起源部位(下颌骨和上颌骨)不同，颅骨OSC的表现与本章的其他颅底肿瘤略有不同。常见的症状为无痛性面部肿块(31.6%)、牙痛(15.8%)、鼻出血(15.8%)，以及少数常见的复视、吞咽困难、突出眼、头痛和牙龈肿瘤。对于脊柱和骶骨骨肉瘤，疼痛是最常见的症状(90%)，其次是神经功能障碍(60%)，包括感觉异常、脊髓病和马尾综合征。 18.5.5其他 18.5.5.1多发性骨髓瘤和浆细胞瘤 虽然一小部分MM和浆细胞瘤患者可表现出与病灶压迫脊髓或脑神经的局部肿块效应相关的症状，但也有一系列典型的亚急性症状。这些症状与骨髓瘤细胞浸润骨髓和肾脏等组织有关，包括:贫血(73%)、骨痛包括背痛(58%)或头痛、肾功能衰竭症状(48%)、疲劳(32%)、高钙血症(28%)和体重减轻(24%)。 18.5.5.2纤维发育不良 大多数纤维性发育不良患者表现为无痛性畸形，但FD可引起疼痛和肿胀，极少出现压迫性颅神经病变或视力丧失。由于骨弱化，病理性骨折作为一种表现特征并不少见。 18.5.5.3转移 颅骨转移通常是在发现全身性疾病后意外偶然发现的，但当出现症状时，症状学取决于病变的位置。这些症状包括神经功能障碍、颅骨畸形和疼痛/头痛。背部和/或颈部疼痛是脊柱转移最常见的症状(83-95%)。尽管脊柱转移引起病理性压缩性骨折是常见的，但这些肿瘤在没有骨折的情况下也会引起背痛。神经功能障碍是脊柱转移患者的第二大常见症状(60-85%)。脊髓或神经根受压可导致无力、麻木、脊髓病、神经根病以及膀胱和/或肠道失禁。 18.5.5.4胆固醇肉芽肿 CGs通常出现在岩尖，因此，症状可局限于该区域及其周围的神经血管结构。患者几乎总是无症状，但可能出现眩晕、感音神经性听力丧失、头痛、耳鸣、复视和头晕。 18.6治疗方法 18.6.1脊索瘤 18.6.1.1手术干预 脊索瘤是一种特别难以通过手术干预治疗的肿瘤，但手术仍然是治疗干预的主要手段，切除的程度始终与预后相关。广泛切除和宽手术切缘是理想的，但颅底脊索瘤可能使这成为不可能，而且在其他部位，很难获得。颅底脊索瘤手术的目标是安全的最大切除，并以最大切除范围和最大切除边缘的全切除 (gross total resection, GTR)为目标，以提供最佳的长期预后(图18.8)。尽管肿瘤的位置决定了手术入路，但有一些数据表明，内镜下鼻内入路(EEA)治疗斜坡脊索瘤的GTR发生率较高，并发症发生率较低(图18.9)。手术也是治疗复发性颅底脊索瘤的主要方式。最大限度切除肿瘤，避免并发症是复发手术的主要目标。对于复发性手术是否需要GTR以及是否有生存益处存在争议，但这在很大程度上取决于复发部位、既往治疗是否充分以及肿瘤组织病理学。
图18.8斜坡脊索瘤大体全切除术。术前钆增强T1加权，脂肪饱和MRI显示2.2 X 2.0 cm斜坡脊索瘤(黄箭头)(a)。内镜经鼻入路术中肿瘤视图(白箭头)在斜坡隐窝内被切除(B)。内镜经鼻入路术中视图，肿瘤完全切除并累及硬脑膜，显示脑干，双侧椎动脉，和基底动脉可见(C)。术后增强T1加权脂肪饱和度MRI显示斜坡脊索瘤大体切除(D)。
图18.9内镜鼻内入路示意图(A)。头部矢状位CT扫描显示从鞍座到下斜坡肿瘤的标准内镜鼻内通道(B)。扩大的内镜鼻内视图。OP:视隆突;LOCR:颈外侧隐窝;psICA:颈副动脉;pcICA:颈内动脉门旁;ET:咽鼓管;PS:蝶形平面;TS:鞍结核;SF:销售楼层;CR:斜坡隐窝 活动脊柱脊索瘤和骶骨脊索瘤的手术处理是相同的——最大限度的安全切除和宽手术切缘。手术清楚地表明脊柱和骶脊索瘤的总体生存获益。在可能的情况下，整体切除是首选，因为它可以提高无进展生存率(PFS) 。如果不能实现整体切除，则应以GTR为目标进行碎片切除，并期望术后行放射治疗。 18.6.1.2化疗和放疗 目前，无论是颅底、脊柱还是骶骨，都没有FDA批准的针对原发性或复发性脊索瘤的化疗。异环磷酰胺、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱和顺铂（Ifosfamide, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, and cisplatin ）已被用作手术切除和放疗的辅助药物，但这些仅在病例报告中组织学亚型并不总是明确的。已在文献中报道从完全反应到无反应的不同的反应。脊索瘤基金会目前在他们的网站上列出了各种脊索瘤的临床试验(https://www./)。 放射治疗在脊索瘤切除术后的治疗中也起着至关重要的作用。脊索瘤术后推荐放疗，特别是次全切除的病例。Zenonos等人根据临床相关的染色体畸变对脊索瘤进行分组，并确定低水平1p36和9p21缺失的患者(A组)更有可能有更好的预后，更不可能从放疗中获益， 特别是在大体全切除后。B组和C组肿瘤(1p36和9p21缺失水平较高)表现出更差的PFS，更有可能从辐射中受益。所给予的影像学类型取决于治疗中心的可用性和医生的偏好，但没有明确的证据表明一种放射治疗方式优于另一种。脊索瘤被认为是一种需要高剂量放疗的放射耐药肿瘤。历史上的剂量约为50Gy，但最近，70至75Gy的较高剂量显示出更好的疗效。外放射治疗(EBRT)历来是首选的放射治疗，但IMRT通常被用作现代基于光子的选择，而质子束放射治疗(PBRT)由于肿瘤靠近关键的神经血管结构，布拉格峰衰减可能在理论上具有优势。PBRT中心的可用性的增加以及脊索瘤治疗经验的增加使得这种选择作为次全切除术患者的常用治疗策略。 18.6.1.3新的治疗方式 由于缺乏化疗方案，手术和放射治疗已成为脊索瘤的主要治疗方法，因此正在进行大量研究，以发现针对这种使人衰弱且难以根除的疾病的替代方法。目前有26个脊索瘤临床试验正在进行中。这些试验中有许多侧重于不同类型的放疗，哪些是最有效的，但也有许多药物试验侧重于新的生物制剂，如尼洛替尼(Nilotinib)(酪氨酸激酶抑制剂，NCT01407198)、尼鲁单抗(PD-1抑制剂，NCT02989636)和培美曲塞(核苷酸合成抑制剂，NCT03955042)。一个非常感兴趣的靶点是脊索瘤发病机制的主要驱动因素—— brachyury。一些临床试验使用免疫疗法(NCT03595228)，而其他临床试验则使用疫苗靶向 brachyury(NCT02383498)。 18.6.2软骨肉瘤 18.6.2.1手术干预 手术切除是颅底软骨肉瘤的关键，已被证明可以提高总生存率。切除对于获得准确的组织学和分子诊断的标本是必要的，并且它允许肿瘤与关键的神经血管结构分离，从而有助于减少术后放疗的并发症发生率。在早期文献中，作者强调颅底软骨肉瘤GTR的必要性，甚至接受术后功能障碍来实现这一目标。后来，当外科医生开始努力保护颅神经、血管结构和患者的生活质量时，这一理论受到了挑战。后来发现，当患者接受术后放疗时，最大程度切除并避免术后功能障碍，在无复发生存率方面也有类似的结果。 颅底软骨肉瘤的手术入路高度依赖于肿瘤的位置和外科医生的偏好。应该选择最适合安全最大切除的手术通道，但最近有一种趋势是EEA切除颅底肿瘤，包括软骨肉瘤。作者认为，与开放式方法相比，EEA的GTR率更高，并发症率更低，但这些数据仅限于病例系列和病例报告。脊索瘤更常见于中线，而软骨肉瘤往往起源于并扩展到颅底的更外侧部分。因此，手术入路应该有利于最大限度的安全切除，而不一定总是EEA 。在EEA中加入对侧经上颌(CTM)入路，有望增加岩骨延伸的软骨样肿瘤的切除。 与颅底病变一样，脊柱和骶骨软骨肉瘤手术至关重要。大多数研究表明，整体切除为患者提供了增加无进展和总生存期的最佳机会。复发与控制不良和死亡率增加有关;因此，需要强调的是，如果可能，建议采用大手术切缘的整体切除。如果整块切除是不可能的，最大切除与术后功能应考虑指导手术计划。 18.6.2.2化疗和放疗 目前尚无共识或FDA批准的颅底软骨肉瘤化疗方案;因此，文献中使用的大多数药物都是从颅外软骨肉瘤的治疗经验中推断出来的。Raza等人在间充质和去分化颅底软骨肉瘤患者中使用新辅助长春新碱、阿霉素和异磷酰胺(VAI)，其PFS改善了9个月，而不是50个月。除了少数病例报告外，文献很少关于颅底或脊柱软骨肉瘤的化疗。放射治疗在颅底和脊柱软骨肉瘤的治疗中是重要的。鉴于软骨肉瘤的相对放射抵抗性，过去曾使用高达60 Gy的高剂量辐射，但发病率很高。SRS和PBRT在减少这种发病率方面是必不可少的，特别是在进行了次全切除术的患者的术后时期。关于SRS和PBRT孰优孰劣在控制复发和影响生存方面还存在争议，但最近的研究显示，PBRT的5年无进展生存率为75% ， SRS的5年无进展生存率为85% 。结果的差异可能是由于在剂量、组织学、分级和切除程度上的一些混淆，因此对PBRT和SRS的术后治疗仍没有共识。如果实现了整体切除或GTR，脊柱和骶骨软骨肉瘤不需要放射治疗。然而，如果外科医生无法获得GTR或整体切除，则推荐放射治疗，但关于临床结果的文献很少。此外，考虑到其中一些低级别软骨肉瘤的生长或复发率非常低，需要对低级别软骨肉瘤进行研究，以了解放疗的作用。 18.6.2.3新的治疗方式 颅底和脊柱软骨肉瘤是一种罕见的肿瘤，在文献中很少发现;因此，未来在这一领域有很大的发现潜力。Raza等的工作表明，未来化疗药物可能用于更高级别和难以治疗的亚型。未来对分子靶向的研究很可能导致手术和放疗的辅助治疗。此外，进一步研究这种罕见肿瘤的不同类型和部位的自然病史和复发风险将有助于指导未来的治疗策略。 18.6.3巨细胞瘤 18.6.3.1手术干预 颅底的GCT 通常在手术切除前进行治疗，目标是完全切除。复发似乎与切除的程度直接相关。Freeman等的研究表明，总全切除的复发率为8.8%，而次全切除的复发率为32.3% 。Weng等人在他们的队列中证明，当实现GTR(34.9%的病例)时，1年和5年的PFS为100%，但对于STR(27.9%的患者)，1年和5年的PFS为77.8% 。手术入路高度依赖于肿瘤位置和外科医生的偏好，但一项研究表明，额颞叶开颅手术最常见，发生率为32.6%，EEA、远外侧和经岩骨前部入路分别为32.6、9.3和7% 。与颅底一样，手术是治疗脊柱和骶骨GCT 的必要手段。如果可能的话，整体切除是治疗的选择，但这通常只适用于小病变和神经功能障碍的高发生率。一项研究显示，在活动脊柱的GCT 患者中，当实现整体切除(11/13)时，PFS的发生率为82%。在同一项研究中，骶骨GCT 患者的PFS为100%(2 / 2)，这些患者能够实现整体切除，但随访时患者仍存在残余的神经功能障碍。由于这种肿瘤的血性，许多患者也接受术前栓塞，以尽量减少大量失血的机会。 18.6.3.2化疗和放疗 手术切除是所有GCT 的一线治疗方法。如果不能切除或患者有转移性疾病，可以提供化疗和/或放疗。RANKL抑制剂地诺单抗（denosumab）是GCT 常用的化疗药物。在骨骼GCT 的II期试验中，denosumab在86%的患者中显示出肿瘤反应，主要副作用是颌骨骨坏死，骨折和低钙血症。对于颅底GCT , denosumab尚未得到很好的研究，只有少数病例报告，但已显示出良好的结果，并且新辅助denosumab有可能缩小大的，可能无法切除的肿瘤患者的肿瘤。Denosumab在脊柱和骶骨的应用比在颅底的研究更多。它已被用于新辅助和辅助设置。当作为新辅助药物使用时，denosumab已被证明可以减少术中出血和手术时间。当用作辅助治疗时，它已被证明在头两年改善RFS。其他选择，虽然不常用，是双膦酸盐（bisphosphonates），化疗(异环磷酰胺，环磷酰胺，阿霉素，顺铂，干扰素)，和皮质类固醇[chemotherapy (ifosfamide, cyclophosphamide, doxorubicin, cisplatin, interferon), and corticosteroids ]局部区域控制。由于一些证据表明GCT 的恶性转化，传统上放疗一直存在争议，但最近在放疗方面的进展表明，低转换率(0-11%)的有益结果。对于颅底的GCT ，放射治疗通常在术后完成，与较高的PFS相关，较高的剂量(45 Gy)与较好的PFS相关。在一些大型研究中，脊柱和骶骨GCT 的辅助放射治疗也存在争议，辅助放疗没有益处。因此，通常只有在其他选择失败时才会考虑这一点。 18.6.3.3新的治疗方式 由于缺乏标准的治疗，特别是在化疗方案和放射治疗方面，使得巨细胞肿瘤成为一个活跃的研究领域。denosumab和其他生物制剂的使用正在积极地进行一些临床试验研究。此外，解析出有效放射治疗的类型，无论是调强放疗，EBRT，或立体定向放射外科，也是积极的研究主题。 18.6.4骨肉瘤 18.6.4.1手术干预 在中枢神经系统外发现的骨肉瘤几乎普遍采用手术切除作为治疗方案的支柱。手术结果与阴性切缘的广泛整体切除呈正相关。根据肿瘤在颅骨和颅底的位置，可能不能进行全切除或全切除。Raza等的研究表明，与颅底OSCs中边缘呈阳性的患者相比，边缘呈阴性的GTR与疾病特异性生存期和无进展生存期的改善相关，分别为144.5个月和31.2个月，170个月和15.3个月。 整体或大体全切除的策略也被应用于脊柱和骶骨的OSCs。Dekutoski等人的研究表明，脊柱OSCs患者行整块切除后，中位生存期提高了6.8年，而仅行局部切除的患者中位生存期提高了3.7年。此外，与病灶内切除的患者相比，病灶内切除的患者局部复发率更高。 18.6.4.2化疗与放疗 治疗骨肉瘤必须进行全身化疗。超过80%只接受手术治疗的患者会发生转移。目前，对于OSC，新辅助化疗和辅助化疗孰优孰劣还没有明确的结论，但许多研究中心认为两者都有。通常，三药方案优于两药方案。对于儿童和青少年，标准的初始方案是甲氨蝶呤、阿霉素和顺铂( methotrexate, doxorubicin, and cisplatin，MAP方案)。40岁以上的成年人通常给予阿霉素加顺铂治疗。骨肉瘤相对来说是耐放射的;因此，放射治疗通常用于不完全切除或GTR不可行的患者，如颅骨和脊柱。Ciernik等分析了无法切除或未完全切除肿瘤的OSC患者的放疗情况，发现放疗(平均剂量为68.4 Gy) 3年和5年的局部控制率分别为82%和72%，5年无病生存率为65%，其中相当一部分患者存在颅骨和脊柱的OSC 。然而，颅骨OSCs的局部控制率较低(50%)，可能是因为完全切除率低，以及靠近关键结构的剂量较低。 18.6.4.3新的治疗方式 靶向治疗是骨肉瘤研究的前沿。一些生物制剂，如sorafenib（索拉非尼） (VEGFR抑制剂)，瑞格拉菲尼（regorafenib） (VEGFR抑制剂)和格巴妥木单抗（glembatumumab）(糖蛋白Nmb抑制剂)都在临床试验中，并显示出令人鼓舞的结果。结果表明，淋巴细胞浸润程度与OSC存活率相关;因此，正在对这种疾病进行免疫治疗的若干试验。米福莫肽(Mifamurtide)是一种从卡介苗中提取的激活巨噬细胞的药物。在标准化疗中加入该药物可显著提高6年总生存率，从70%提高到78% 。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte–macrophage colony-stimulating factor ，GM-CSF)、GD2 抑制剂和派姆单抗（pembrolizumab）的试验目前正在进行中。 18.6.5其他 18.6.5.1多发性骨髓瘤和浆细胞瘤 MM病变和浆细胞瘤通常只有在肿块压迫神经血管、诊断不确定或治疗失败后出现神经功能障碍时才进行手术切除。MM和浆细胞瘤的治疗通常重叠，但由于其罕见，浆细胞瘤的治疗尚未得到充分研究。治疗通常包括高剂量硼替佐米和来那度胺地塞米松化疗（ high-dose chemotherapy with bortezomib and lenalidomide-dexamethasone followed by autologous hematopoietic cell transplantation），然后进行自体造血细胞移植。孤立性浆细胞瘤和疼痛的骨转移也可以采用放射治疗。MM和浆细胞瘤治疗的进一步复杂性超出了本章的范围，这里不再讨论。 18.6.5.2 纤维发育不良 纤维发育不良的治疗取决于存在的症状或身体畸形。颅面纤维发育不良包括面骨、颅底和颞骨，最终可能导致身体畸形或神经结构受压，导致颅神经病变。治疗FD的主要方法是对压缩性病变进行手术减压，对畸形或骨折进行刮除和植骨。双膦酸盐治疗和抗RANKL 治疗是有症状患者的替代治疗方法。由于有恶性转化为骨肉瘤的风险，FD禁忌放疗（Radiation is contraindicated in FD due to the risk of malignant transformation to osteosarcoma ）。 18.6.5.3转移 除非很大(典型的)病变，转移到颅骨和颅底的肿瘤通常用放疗治疗。在这种情况下，手术切除和放射治疗是主要的治疗方法。虽然分割放疗通常是颅底转移的主要治疗方法，但由于伽玛刀或射波刀治疗较小肿瘤的放射外科具有肿瘤特异性高和副作用低，因此越来越受欢迎。脊柱转移可以通过手术切除和/或放射治疗来治疗。神经功能障碍、患者预后、骨质量、疼痛和患者术前状况都被纳入脊柱转移治疗的决策树。与颅骨转移一样，立体定向脊柱放射外科正在成为脊柱转移治疗的主要手段。脊柱后凸成形术或椎体成形术是治疗脊柱转移瘤的一种很好的姑息治疗方法，必要时可作为活检的途径。化疗和免疫治疗方案通常由颅骨和脊柱转移的原发肿瘤病理和遗传学指导。其他治疗方法如雄激素剥夺疗法在前列腺癌等肿瘤中起主要作用。 8.6.5.4胆固醇肉芽肿 CGs不存在化疗和放疗方案。这些病变的标准治疗方法是通过开放手术(中窝或经乳突)、内镜鼻内手术或立体定向抽吸引流。对侧经上颌入路是治疗包括CGs在内的岩尖病变的一种创新方法，它可以改善进入岩尖的途径，减少对颈动脉的操作需求。 18.7随访与预后 18.7.1脊索瘤 脊索瘤的随访因机构而异。然而，建议立即进行MRI检查，然后在术后3个月和9个月进行MRI检查。然后，如果疾病没有进展/复发，这可以间隔到至少一年-所有在每次就诊时都有磁共振成像。去分化或低分化肿瘤可缩短此间隔。脊索瘤在所有解剖部位的中位生存期为4.7年，平均生存期为6.1年。与脊柱和骶骨病例相比，颅骨病例的中位生存期较高，脊柱病例的中位生存期高于骶骨病例，尽管这些差异没有统计学意义。在多变量分析中，女性、年轻的诊断年龄和使用手术作为第一疗程对总生存率都有保护作用。当按诊断年份进行细分时，与前二十年(1973-1989)相比，在过去二十年(1990-2011)接受治疗的患者有增加生存率的趋势，因此暗示治疗方式可能在过去几年中有所改善。 18.7.2软骨肉瘤 软骨肉瘤的随访通常与脊索瘤相似，手术后每三到六个月进行一次MRI检查，时间延长到每年一次。总的来说，颅底软骨肉瘤的预后比脊索瘤好得多。根据监测流行病学和最终结果(SEER)分析，5年和10年的总生存率分别为82%和50%。在多变量分析中，年龄、早期诊断和间质亚型与颅底软骨肉瘤患者较差的生存率相关。60岁以下非间充质亚型患者的5年生存率约为91%，这是最有利的生存结果。此外，最近的一项研究根据术前血管包裹性和年龄将常规软骨肉瘤分为3个不同的预后组，无进展生存率显著不同。在本文中，没有血管包膜的年轻患者(<35岁)没有复发，表明明显不同的亚型。 脊柱和骶骨的软骨肉瘤通常比颅底的相同疾病预后更差。根据监测流行病学和最终结果(SEER)分析，5年总生存率为53%。与颅底疾病类似，在多变量分析中，年龄、分级、手术切除和疾病程度是独立的生存决定因素。 18.7.3巨细胞瘤 与其他颅底骨肿瘤一样，建议每三个月进行一次MRI随访，随着时间的推移，病情逐渐稳定。根据最近对文献的系统回顾，颅骨GCT 的5年生存率为84%，PFS为61.3%。所有接受GTR治疗的患者5年生存率为90.3%，而接受STR治疗的患者5年生存率为90.3% 。对于脊柱的GCT ，总体复发率为22.4%至41.7% 。影响复发率的有利因素包括年龄;40年，全脊柱切除术，并使用双膦酸盐。 18.7.4骨肉瘤 鉴于骨肉瘤的侵袭性，这些患者通常每三个月进行一次MRI扫描，早期和治疗期间，然后每6个月间隔一次，以显示稳定性。即使随着时间的推移疾病得到了很好的控制，MRI和症状筛查也应该每年进行一次。根据SEER数据库显示，颅骨OSCs的5年生存率为51.5%。年龄较大(>50岁)、未接受手术治疗和疾病进展与总生存率降低有关。未接受放疗的患者生存率更高，但这可能是由于不完全切除或未切除的患者是接受放疗的患者。 脊柱骨肉瘤的5年生存率约为30 - 40%。提高生存率的因素是广泛手术切除联合放化疗、碳离子放疗和三药化疗方案。 18.7.5其他 18.7.5.1多发性骨髓瘤和浆细胞瘤 多发性骨髓瘤/浆细胞瘤患者在整个治疗过程中由肿瘤学家定期密切随访。已知转移到颅骨或脊柱的患者通常仅根据症状对这些区域进行常规影像学检查。多年来，MM/浆细胞瘤的总体预后显著改善。根据修订后的国际分期系统(RISS)， R-ISS I、II和III患者的5年总生存率分别为82%、62%和40% 。 18.7.5.2纤维性发育不良 大多数纤维性发育不良不进展或不需要治疗。进展/复发和恶性转化是影响FD患者预后的主要因素。在有症状的颅面FD中复发很常见，近50%的患者需要重复手术。(McCuneAlbright综合征）恶性转化为骨肉瘤的发生率在0.4%(单骨性的)到6.7%之间，并且随着辐射暴露或多发性FD患者的风险增加。 18.7.5.3转移 由于化疗、免疫治疗、放疗和放射外科的进步，转移患者的预后取决于原发肿瘤的病理，而不是是否存在脑、颅骨或脊柱转移。 18.7.5.4胆固醇肉芽肿 CG通常对接受过和没有接受过手术的患者都是在进行一系列成像随访和基于患者症状的治疗。目前，基于影像学和临床表现，术后复发率为5-14.7% 。 18.8结论 颅脑和脊柱恶性肿瘤起源于骨和软骨，是一种罕见且极难治疗的肿瘤。根据它们的位置不同，这些肿瘤可引起头痛、脑干压迫、颅神经麻痹、脊髓压迫、神经根病和一系列可对患者生命产生重大影响的症状。这些肿瘤的典型治疗是从安全但最大限度的切除开始的。脊索瘤和一些软骨肉瘤的放射治疗通常紧随其后。化疗对骨肉瘤是必要的，可能对巨细胞肿瘤有作用，但目前对脊索瘤和软骨肉瘤缺乏化疗。目前的研究和试验主要集中在了解这些罕见肿瘤的分子和遗传基础，以便在未来更好地提供靶向治疗(图18.10)。
图18.10源自骨或软骨的脑和脊柱恶性肿瘤的诊断和治疗算法。 |
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