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人免疫细胞标志物
免疫系统能够通过天然和适应性机制识别和消除癌细胞，但微环境会通过一个称为免疫抑制的过程抑制此类抗肿瘤反应。癌症免疫疗法旨在操纵免疫抑制和免疫刺激机制来增强抗癌免疫反应。因此，了解肿瘤浸润免疫细胞及其在肿瘤生长和抑制中的作用非常重要。组织环境也非常重要，因为在细胞因子、趋化因子和生长因子网络的驱使下，恶性和免疫细胞之间的相互作用在癌变中起到一种动态作用。这里讨论一些免疫系统效应细胞、确立的细胞表面标记物及其在癌症进展中的作用。 T 细胞是适应性免疫系统的关键细胞，通常通过 CD3 表达便可检测到，它们能够通过 T 细胞受体 (TCR) 检测抗原，而 TCR 能识别由主要组织相容性复合体 (MHC) 呈递的肽。循环肿瘤细胞抗原被传递到淋巴结，抗原在其中被呈递给 CD4+ 和 CD8+ T 细胞，分别称 T 辅助性和细胞毒性 T 细胞。激活后，T 辅助性细胞释放各种细胞因子，包括 IFNγ。细胞毒性 T 细胞可识别表达肿瘤特异性抗原的细胞，并通过穿孔素或颗粒酶诱导的凋亡将其杀死。 各种分子的表达可用于表示 T 细胞功能。CD69 和 CD25 会通过 TCR 信号转导出现上调，但有不同动力学特征，CD69 可在 TCR 连接后数小时内被检测到，而 CD25 则在之后增加。由不良效应子功能界定的且在慢性感染和癌症期间出现的T 细胞耗竭以 PD-1、TIM-3 和 LAG3 表达为特征；但这些分子还会在 T 细胞激活期间出现上调。其他类型的 T 细胞（包括初始、记忆和效应 T 细胞）通过 CD45RA、CD45RO 及 CD62L 或 CCR7 组合彼此区分开来。CD4+ T 细胞 - 分泌不同细胞因子和诱导不同免疫反应 - 的多种亚型可通过转录因子的独特表达被检测到。例如，通常由 Th1 细胞表达的 T-Bet 一般意味着一种抗肿瘤表型以及 IFNγ的 产生。由调节性 T 细胞 (Treg) 表达的 FoxP3是一种促肿瘤表型的象征，它会通过产生细胞因子和其他机制来抑制抗肿瘤免疫反应。 树突细胞 (DC) 是天然免疫系统的一部分，并在通过利用抗原呈递激活初始 T 细胞以及细胞因子分泌来启动适应性免疫的过程中起到关键作用。DC 大致分为浆细胞样和常规亚类。浆细胞样 DC 可通过 Siglec-H 和 CD317 的共同表达来检测，专门产生大量 I 型 IFNγ，而常规 DC 则通过 CD11c 和 HLA-DR 的共同表达来进行表征鉴定，它专门负责将抗原呈递给 T 细胞。常规 DC 可进一步细分为表达 CD1c 且促进 CD4+ T 细胞激活的细胞，以及表达 CD141、XCR1 或 CLEC9A 且通过交叉呈递激活 CD8+ T 细胞的细胞。 巨噬细胞也属于天然免疫系统细胞，并且通过 CD68 和 MHCII 表达以及 CD11c 的缺乏便可检测到。它们专门负责吞噬，并且还会分泌影响免疫反应的细胞因子。巨噬细胞一般划分为促炎（M1-样）或抗炎（M2-样）细胞。M1 样巨噬细胞可通过 CD80、CD86 或 iNOS 的表达而被鉴定出，并且可通过恶性细胞的吞噬以及 T 细胞激活配体的产生来促进抗肿瘤免疫反应。相反，M2-样巨噬细胞可通过 CD163 或 CD206 表达被鉴定出，并且能通过分泌免疫抑制细胞因子（例如 IL-10）以及促进 Th2 反应来促进肿瘤生长。M2 巨噬细胞还表达免疫抑制酶精氨酸酶，这种精氨酸酶会耗竭肿瘤微环境中的精氨酸，从而导致 T 细胞增殖和功能减弱。 自然杀伤 (NK) 细胞代表原代天然免疫细胞类型。它们会检测肿瘤细胞中 MHC I 类的下调和/或检测在肿瘤细胞上且可结合自然杀伤细胞上激活受体的配体的上调，从而识别和杀死癌细胞。自然杀伤细胞一般通过 CD56 和 CD16 组合且缺乏 CD3 表达检测到。 最后，骨髓源性抑制细胞 (MDSC) 是一种存在于各种肿瘤中的多样不成熟免疫抑制细胞群。它们被证实可通过 NOS2 和 arginase 1 表达抑制 CD8+ T 细胞激活，诱导 Treg 发育，并使巨噬细胞极化成一种 M2 样表型。MDSC 由 2 大组细胞构成，称为单核细胞或多核细胞。有关这些免疫抑制细胞，仍有几个开放性问题，包括它们是否真的与嗜中性粒细胞、单核细胞以及调节它们聚集和分化的机制有所不同，以及它们会如何对抗癌治疗产生耐药性。MDSC 的特异性标记物仍在积极研究中。目前，通常通过 CD11b 表达、缺乏 HLA-DR 表达、以及 CD14（单核 MDSC）或 CD15（多核 MDSC）表达来鉴定它们。 肿瘤微环境中的免疫检查点信号转导
免疫检查点是指免疫系统的内在调控机制，可保持自身耐受性，并有助于避免在生理性免疫应答期间的附带损伤。如今，显而易见的是，肿瘤会建造微环境以逃避免疫监视和攻击，特别是通过调节某些免疫检查点通路来进行的情况。 在正常生理状态下，CD8+ 细胞毒性 T 淋巴细胞和 CD4+ 辅助性 T 细胞通过 T 细胞受体 (TCR) 与肽抗原之间的相互作用被激活，肽抗原会结合在抗原呈递细胞 (APC) 表面上呈递的主要组织相容性复合体 (MHC) 分子。要获得最佳的 T 细胞激活，还需通过在 T 细胞CD28, 4-1BB, OX40, GITR, ICOS) and APCs (除 CD80、CD86、4-1BBL、OX40L、GITRL 和 ICOSLG 之外）中表达的共刺激分子进行的配体/受体相互作用。相反，通过受体（如在 T 细胞中表达的 PD-1、CTLA-4、TIM-3 和 LAG3）与其各自在 APC 和其他微环境细胞中表达的配体之间的相互作用，共抑制信号转导会抑制 T 细胞激活。例如，PD-L1 或 PD-L2 与 PD-1 受体之间的相互作用会去磷酸化 T 细胞受体信号转导通路的主要组分，从而使 T 细胞中的 TCR 信号转导下调。共抑制受体 CTLA-4 会与共刺激受体 CD28 竞相与 APC 上的 CD80 和 CD86 配体相互作用。受体/配体相互作用时，CTLA-4 会抑制 T 细胞增殖、细胞周期进程和细胞因子产生，而 CD28 则是激活 T 细胞所必需的。 在肿瘤微环境中，癌细胞具有选配的抑制性配体及其受体，它们可调节 T 细胞效应子功能，以增强肿瘤耐受性，并避免免疫系统的根除。近年来，这些通路的药理学调节物（被称为免疫检查点疗法，尤其是针对 PD-1 和 CTLA-4 的单克隆抗体形式）已受到广泛研究，并用作治疗癌症的新免疫治疗剂。鉴于免疫检查点疗法的早期成功，为了激活抗肿瘤免疫应答而开发针对其他共抑制和共刺激受体及其配体的免疫疗法似乎是一种令人信服的治疗策略。 TCR信号转导
T 细胞受体 (TCR) 激活可促进许多信号转导级联反应，通过调控细胞因子产物、细胞生存、增殖和分化来最终决定细胞命运。TCR 激活的早期事件是由淋巴细胞蛋白质酪氨酸激酶 (Lck)，对 TCR/CD3 复合体胞质一侧的免疫受体酪氨酸依赖性活化基序 (ITAMs) 的磷酸化作用。CD45 受体的酪氨酸磷酸酶可调节 Lck 和其他 Src 家族酪氨酸激酶的磷酸化和激活。Zeta 链相关蛋白激酶 (Zap-70) 受到招募，聚集至 TCR/CD3 复合体处并激活，从而启动对下游接头蛋白或骨架蛋白的招募和磷酸化。SLP-76 被 Zap-70 磷酸化后促进招募 Vav (一种鸟苷酸交换因子)、接头蛋白 NCK 和 GADS，以及一种可诱导 T 细胞激酶 (Itk)。磷脂酶 C γ1 (PLCγ1) 被 Itk 磷酸化后导致磷脂酰肌醇-4,5 二磷酸 (PIP2) 的水解，产生第二信使甘油二酯 (DAG) 和三磷酸肌醇 (IP3)。DAG 激活 PKCθ 和 MAPK/Erk 通路，二者均可促进转录因子 NF-κB 活性。IP3 触发 Ca2+ 从 ER 释放, 并促使细胞外 Ca2+ 通过钙离子释放活化 Ca2+ (CRAC) 通道进入细胞。钙离子结合的钙调蛋白 (Ca2+/CaM) 激活钙调磷酸酶，后者通过转录因子 NFAT 促进 IL-2 的基因转录。取决于细胞类型和环境，这些通路中某些位点的反馈调节可得到不同结果。来自其他的细胞表面受体（如 CD28 或 LFA-1）信号的参与会进一步调控细胞反应。 |
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