国自然研究热点——双硫死亡（下）

双硫死亡（Disulfidptosis）是一种新型细胞死亡类型，这种细胞死亡是由过量胱氨酸积累引起的二硫化物应激（Disulfide stress）导致的，与已知的细胞死亡类型不同，它不能被常规的细胞死亡抑制剂所抑制，也无法通过敲除铁死亡/细胞凋亡的关键基因来阻止。它是2023年2月6日，美国 MD 安德森癌症中心甘波谊教授课题组与陈俊杰课题组合作在《Nature Cell Biology》杂志发表了研究论文：Actin cytoskeleton vulnerability to disulfide stress mediates disulfidptosis，鉴定的一种新的细胞死亡类型。从发现这种死亡类型开始，大家的研究热情一直没有降温，今天小编整理了几篇相关文章，希望对大家设计研究思路有所帮助。

6、PP2A inhibition causes synthetic lethality in BRCA2-mutated prostate cancer models via spindle assembly checkpoint reactivation

J Clin Invest（IF:15.9）

BRCA2肿瘤抑制基因的突变与患癌症的风险增加有关。BRCA2的一个悖论是，它的失活影响遗传稳定性，对细胞和生物体的生存有害，而BRCA2突变的癌症细胞适应这种损害并恶性增殖。BRCA2突变引起的肿瘤的治疗策略可以通过了解这些适应性机制来发现。本研究对秀丽隐杆线虫brc-2（Cebrc-2）突变体进行了正向遗传合成活力筛选，发现Ceubxn-2失活挽救了Cebrc-2中突变体的活力。此外，哺乳动物CeUBXN-2的直系同源物NSFL1C的缺失抑制了纺锤体组装检查点（SAC）的激活，并促进了BRCA2缺陷细胞的存活。从机制上讲，NSFL1C募集USP9X来抑制AURKB的多泛素化，并减少VCP从着丝粒中去除AURKB，这对SAC激活至关重要。SAC失活在BRCA2缺乏的前列腺癌症患者中很常见，但PP2A抑制剂可以重新激活SAC并实现BRCA2缺乏前列腺肿瘤的合成致死性。本研究揭示了BRCA2缺陷前列腺肿瘤细胞的生存适应机制，并为探索合成致死抑制剂以及靶向DNA损伤修复途径提供了不同的角度。

原文链接：https://www./articles/view/172137

7、The tumor therapy landscape of synthetic lethality

Nat Commun（IF:16.6）

综合致死性正在成为癌症的一种重要治疗模式，而各种肿瘤的综合选择性治疗机会尚未探索。本研究开发了合成致死性知识图（SLKG），展示了合成致死率（SL）和合成剂量致死率（SDL）的肿瘤治疗前景。SLKG通过探索一套全面的SL和SDL对，整合了不同肿瘤、药物和药物靶点的大规模实体。通过文献支持、体外药理学证据或临床试验记录，优先确定整体治疗方案，以确定最佳的可重新利用的候选药物和药物组合。最后，通过体外验证，美国食品药品监督管理局批准的多发性硬化症治疗药物克拉屈滨被选择并确定为治疗CDKN2A突变黑色素瘤的可再利用药物，作为新肿瘤治疗发现的SLKG实用实例。总之，SLKG形成了基于综合致死性原理揭示癌症特异性易感性和治疗策略的计算基础。

原文链接：https://www./articles/s41467-021-21544-2

8、Class I histone deacetylase inhibition is synthetic lethal with BRCA1 deficiency in breast cancer cells

Acta Pharm Sin B（IF:14.5)

BRCA1是一种肿瘤抑制基因，其在乳腺癌和卵巢癌中经常发生突变。BRCA1在同源重组导向的DNA修复中起着关键作用，使其缺陷成为DNA损伤剂的治疗靶点。这项研究发现抑制I类组蛋白脱乙酰酶HDAC在乳腺癌细胞中表现出BRCA1缺乏的合成致死性。转录组分析和验证研究表明，HDAC抑制增强了硫氧还蛋白互作蛋白（TXNIP）的表达，导致活性氧（ROS）介导的DNA损伤。这种效应诱导BRCA1-/-乳腺癌症细胞优先凋亡，其中DNA修复系统受到损害。两项动物实验和与基因表达相关的患者生存分析进一步证实了BRCA1和HDAC之间的体内合成致死性。最后，HDAC和溴结构域和末端外基序（BET）抑制剂的组合，另一个BRCA1合成致死靶点，也通过氧化应激介导的DNA损伤发挥作用，在BRCA1-/-乳腺癌症细胞中显示出强烈的抗癌作用。总之，这项研究通过靶向HDAC和BET两种表观遗传学机制，为BRCA1缺乏型癌症提供了一种新的治疗策略。

原文链接：https://www./science/article/pii/S2211383519307208?via%3Dihub

9、Synthetic lethality between VPS4A and VPS4B triggers an inflammatory response in colorectal cancer

EMBO Mol Med（IF:11.1）

体细胞拷贝数的改变在肿瘤发生中起着至关重要的作用。含有肿瘤抑制剂的染色体区域的缺失可导致乘客基因的附带缺失。如果已知此类乘客基因的合成致死伴侣并代表可药用靶点，则可以在治疗上利用这一点。在此，我们报道了VPS4B基因，编码参与ESCRT依赖性膜重塑的ATP酶，是许多癌症类型中经常缺失的乘客基因，尤其是在癌症（CRC）中。实验中观察到CRC患者样本中VPS4B mRNA和蛋白质水平的下调。在体外和小鼠异种移植物中鉴定出VPS4A同源物是VPS4B的合成致死相互作用物。消耗这两种蛋白质会深刻改变细胞转录组，并诱导细胞死亡，同时释放介导炎症和抗肿瘤反应的免疫调节分子。研究结果为个性化肿瘤学确定了一对新的药物靶点，并为开发VPS4抑制剂用于VPS4B缺陷型癌症的精确治疗提供了理论依据。

原文链接：https://www./doi/full/10.15252/emmm.201910812

10、Predicting cancer-specific vulnerability via data-driven detection of synthetic lethality

cell（IF:64.5）

当两个基因中每个基因的抑制都不致命，而同时抑制就是致命的，就会是合成致死。它可以通过识别特定癌症中的非活性基因并靶向其合成致死（SL）伴侣来选择性治疗癌症。本研究通过分析大量癌症基因组数据，为癌症SL相互作用的全基因组鉴定提供了一个数据驱动的计算平台。首先，证明了该方法成功地捕获了肿瘤抑制剂和致癌基因的已知SL伴侣。然后，验证了获得的肿瘤抑制因子VHL的SL预测。接下来，构建了癌症SL相互作用的全基因组网络，并证明了其在预测基因重要性和临床预后方面的价值。最后，确定了由基因过度激活引起的合成致死性，并用它来预测药物疗效。这些结果形成了利用合成致死率揭示癌症特异性易感性的计算基础。

原文链接：https://www./cell/fulltext/S0092-8674(14)00977-5?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867414009775%3Fshowall%3Dtrue

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