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谜团起源 尽管促红细胞生成素刺激剂 （ESA）已广泛使用在治疗血液透析患者的贫血，但与使用不同类型 ESA 相关的相对死亡风险尚不清楚。为了比较与使用短效ESAs与长效ESAs相关的死亡风险，日本进行了一项全国队列性研究，该研究纳入了194,698名接受短效（ 依泊汀α/β或 其他短效仿制品）或长效（达依泊汀或PEG-EPO-β）ESA的患者血液透析患者，并于2019年在JASN杂志上发表研究结果，研究结果显示，在2年的随访期间，发生了31,557例死亡，长效ESA使用者的死亡率比短效ESA使用者高13%，差异显著（P<0.001），即与短效促红素相比，使用长效促红素的透析患者死亡率可能更高[1]。这是否表明长效促红素的安全性不如短效促红素可靠？事实到底是什么？我们接着往下看。  抽丝剥茧 线索1：该研究为透析登记数据回顾性研究，并非统一基线水平的随机分组对照试验。纳入的194,698名透析患者，使用各个种类促红素的比例与其在日本的市场占有率大致相当[1]（详见表1）。  线索2：日本指南对于短效促红素使用剂量限制更严格。日本肾性贫血指南规定[2]：“出于安全性因素考虑，短效促红素最大使用剂量限制不超过9000 IU每周，而达依泊汀α的安全剂量上限为180μg/周。”所以在该研究中，日本透析患者中几乎没有使用超过 9000 IU/周短效促红素的患者，而有大量由于严重贫血患者只允许使用较大剂量(大于45μg/周)长效促红素。  线索3：研究将使用促红素的患者按照使用剂量平均三等分[1]。其中，在剂量最低的1/3患者中，长短效促红素死亡率无差异。  线索4：高剂量组中，长效促红素使用的等效剂量远远超过短效促红素。在高剂量1/3患者中，长效促红素死亡率高于短效。这是由于短效促红素平均剂量仅为7618 IU每周（理论上仅相当于每周20~25μg达依泊汀α），而达依泊汀α的平均剂量达到56.1μg/周[1]。达依泊汀α的剂量相当于短效促红素的2倍。   真相渐显 日本东京女子医科大学的花房规男教授表示[3]：“主要影响死亡率的是促红素使用的剂量，而非促红素的种类。” 法国 Claude Galien Hospital的Dr. Guy Rostoker表示[3]：“该文章标题和结论存在误导性，事实是长效促红素使用的剂量更高，导致了更高的死亡率。” KDIGO执行委员，来自意大利的Francesco Locatelli 教授表示[4,5]：“根据欧洲经验，长效促红素比短效促红素使用发生全因死亡的风险显著更低，日本的数据是因为对于短效促红素剂量的限制造成的。”   总 结 在日本等发达国家，长效促红素达依泊汀α是治疗透析贫血的最主流方案，使用率远远高于短效促红素。出于安全性因素考虑日本透析患者中没有使用超过9000 IU/周短效促红素的患者，而有大量由于严重贫血患者只允许使用较大剂量长效促红素，该研究大剂量组间，达依泊汀α的剂量相当于短效促红素的2倍，所以死亡率差异主要与促红素剂量相关，而与促红素种类无关；其组间基线未统一，使用剂量没有等效，也没有统一的Hb治疗终点，仅是透析登记数据的回顾性分析。   [1]Sakaguchi Y, Hamano T, Wada A, Masakane I.
Types of Erythropoietin-Stimulating Agents and Mortality among Patients
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Dialysis. J Am Soc Nephrol. 2019 Sep;30(9):1771. [4]Karaboyas A, Port FK, Massy ZA,
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