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胰腺肿瘤主要是胰腺导管腺癌（PDAC），是一种高度致命的实体器官恶性肿瘤。胰腺肿瘤发生机制受到肿瘤细胞的分子改变以及肿瘤微环境（TME）中相应变化的复杂调控。癌相关成纤维细胞（CAFs）在 PDAC TME 中丰富存在，在肿瘤启动、转移、代谢重编程、免疫逃避以及药物抵抗等方面发挥着关键作用。CAFs 在起源、表型和功能上表现出显著的多样性，包括通过单细胞 RNA 测序鉴定的肌成纤维细胞型 CAFs（myCAF）、炎症性 CAFs（iCAF）和抗原呈递型 CAFs（apCAF）。不同的 CAFs 亚组通过细胞因子和代谢物的分泌影响肿瘤和免疫细胞，塑造它们的促癌或抗癌功能。尽管 CAFs 多样性受到来自肿瘤细胞和 TME 的信号的空间调控，但肿瘤内在因素，尤其是表观遗传学失调，对 CAFs 表型和功能多样性的影响仍然不清楚。 2024 年 4 月 4 日，来自上海交通大学医学院的薛婧研究团队在 Cancer Cell 期刊上发表研究性论文「Tumor cell-intrinsic epigenetic dysregulation shapes cancer-associated fibroblasts heterogeneity to metabolically support pancreatic cancer」。该研究通过单细胞 RNA 测序，确定了 Setd2 缺陷胰腺肿瘤中由 ABCA8a 标记的富含脂质的 CAFs 亚群。研究发现肿瘤内在的 SETD2 缺失通过 H3K27Ac 的异常增加释放了 BMP2 信号，导致 CAFs 向富含脂质的表型分化。富含脂质的 CAFs 然后通过 ABCA8a 转运蛋白为线粒体氧化磷酸化提供脂质，从而促进了肿瘤的进展。
图 1（来源 [1]） SETD2，一个组蛋白 H3K36 三甲基转移酶，具有肿瘤抑制作用。SETD2 突变在包括 PDAC 在内的多种肿瘤中普遍存在。为了进一步深入探讨 SETD2 在肿瘤代谢中的作用，研究者利用单细胞 RNA 测序分析，确定了一个与 Setd2 缺陷胰腺肿瘤相关的具有富含脂质特征的独特 CAFs 亚群。
图 2 单细胞 RNA 测序分析确定了 Setd2 缺陷胰腺肿瘤中一个具有富含脂质特征的独特 CAFs 亚群（来源 [1]） CAFs 的多样性是由来自基因多样性肿瘤细胞以及 TME 的多个信号决定的，其中来自肿瘤细胞的信号被认为是主要的信号。在研究 Setd2 缺陷胰腺肿瘤中富含脂质的 CAFs 时，通过 CellChat 和 Cell phone (CellphoneDB) 细胞间通讯分析发现 BMP 信号通路是一个关键因子。SETD2 缺失通过 H3K27Ac 异常，增加释放了 BMP2 信号，导致 CAFs 向富含脂质的表型分化。富含脂质的 CAFs 通过 ABCA8a 转运蛋白为线粒体氧化磷酸化提供脂质，从而促进了肿瘤的进展。
图 3 肿瘤细胞来源的 BMP2 驱动富含脂质的 CAFs 分化（来源 [1]） 总的来说，该研究将 CAFs 的多样性与肿瘤细胞中的表观遗传学失调联系起来，突显了 CAFs 与胰腺肿瘤细胞之间以前未被重视的代谢相互作用。
图 4（来源 [1]） 参考文献 [1] Niu et al. Tumor cell-intrinsic epigenetic dysregulation shapes cancer-associated fibroblasts heterogeneity to metabolically support pancreatic cancer. 2024, Cancer Cell 42, 1–16. 投稿合作：shanglutong@dxy.cn ( 急聘神经生物学相关专业兼职作者，有意者发简历至邮箱) |
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